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Vía de señalización MAPK
Vía de señalización MAPK. Los RTK no son solo receptores de la membrana celular que aceptan señales extracelulares, sino también "estaciones de transferencia" que transmiten señales a las células.
En este artículo, abriremos la puerta de la célula, entraremos en la célula, aprenderemos una importante vía de transmisión de señales intracelulares y detectaremos la vía de señales desde el exterior de la célula hacia la célula, hasta que ingrese al núcleo y regule la expresión génica e induzca efectos fisiológicos específicos. El proceso mágico.
01 Prefacio
La vía de señalización de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) es una de las vías importantes en la red de transmisión de señales eucariotas. Es la proliferación, diferenciación, apoptosis y estrés celular en condiciones normales y patológicas. La vía de señalización clave de respuesta. MAPK es un grupo de serina-treonina quinasas conservadas evolutivamente, que se pueden dividir en 4 subfamilias: ERK, p38, JNK y BMK1 (también conocida como ERK5), que representan las cuatro vías clásicas de MAPK respectivamente.
La vía de señalización de MAPK es una cascada de fosforilación. Los miembros centrales incluyen: MAP quinasa quinasa (MAPKKK o MKKK), MAP quinasa quinasa (MAPKK o MKK) y MAP quinasa (MAPK). En la actualidad, se han identificado 25, 7 y 13 tipos de MAPKKK, MAPKK y MAPK. Entre ellos, MAPKKK representado por RAF actúa sobre MAPKK representado por MEK para fosforilarlo y activarlo. La MEK activada luego actúa sobre la molécula de señal de la familia MAPK para fosforilarla y activarla. La MAPK activada ingresa al núcleo para su regulación. Regulación de la transcripción.
Figura 1. Las cuatro vías clásicas de MAPK
02 vía RAS-Raf-MEK 1/2-ERK 1/2
2.1 Proceso de transmisión de señales
En la actualidad, la quinasa ERK1 / ERK2 es la más estudiada de la familia MAPK. El proceso específico de esta vía es: los factores de crecimiento extracelulares como el EGF activan los receptores de tirosina quinasa (como el EGFR), proporcionan un sitio de unión para la proteína adaptadora GRB2 y reclutan la proteína SOS a la membrana celular. SOS activa Ras consumiendo GTP para formar Ras-GTP.
Figura 2. Proteínas aguas abajo de Ras
Como se muestra en la figura anterior, Ras puede interactuar con múltiples proteínas aguas abajo después de la activación, que incluyen: AF6, PI3K, PLCε, RAF, etc. Entre ellas, Ras-GTP recluta la proteína Raf en la membrana plasmática y la fosforila por varias otras quinasas. (PKA, PAK, SRC) para activar su función quinasa. La familia de proteínas Raf incluye BRAF, ARAF y CRAF (Raf1). BRAF juega un papel importante en la formación y desarrollo de tumores malignos.
La quinasa Raf activada se une además al MEK 1/2 aguas abajo y activa ERK1 / 2. ERK1 / 2 activado puede continuar fosforilando factores de transcripción como ELK1, ETS, FOS, JUN, MYC y SP1, e inducir la expresión de genes relacionados con el ciclo celular y la proliferación celular; Además, ERK1 / 2 activada también puede fosforilar una variedad de células quinasas internas, tales como: RAK, MSK, MNK, estas quinasas tienen un efecto sobre la proliferación y adhesión celular.
2.2 Vías de señal y tumores
La siguiente figura muestra mutaciones relacionadas con la vía RTK / RAS / RAF encontradas en diferentes tumores sólidos. Esta vía de señalización está estrechamente relacionada con la aparición de múltiples cánceres. Para los objetivos clave de esta vía, se han comercializado con éxito varios fármacos.
Figura 3. Mutaciones relacionadas con la vía Ras-Raf-MEK en tumores sólidos
2.2.1 Ras y tumor
Ras es una proteína de unión a GTP, que incluye principalmente: H-Ras / K-Ras / N-Ras. Los tres tienen secuencias homólogas de aminoácidos en un 85% entre sí y son objetivos importantes para la investigación del cáncer. Entre ellos, Kras es el subtipo que se presenta con más frecuencia en la familia Ras, y representa el 85% del número total de mutaciones del gen Ras. Los estudios han encontrado que Kras tiene mutaciones en el 90% de los carcinomas ductales pancreáticos; además, en los melanomas, las mutaciones Ras son casi el 28%, de las cuales N-Ras es el mutante principal (93%).
Aunque Ras está estrechamente relacionado con la aparición y el desarrollo de tumores, todavía no existen medicamentos dirigidos que se dirijan directamente a Ras en el mercado. La razón principal es la estructura casi esférica y sin rasgos distintivos de la proteína Ras sin sitios de unión obvios, por lo que se la ha considerado un "objetivo no farmacológico" durante mucho tiempo. Sin embargo, en los últimos años, la investigación sobre inhibidores covalentes y la aparición de degradantes dirigidos han hecho posible apuntar a mutantes de KRAS.
Figura 4.Desarrollo de fármacos dirigidos para cada eslabón de la vía
2.2.2 BRAF y tumor
La familia de genes RAF incluye BRAF, ARAF y CRAF. Entre ellos, BRAF juega un papel importante en la formación y desarrollo de tumores malignos. La forma más común de mutación BRAF es la mutación de T a A en el nucleótido 1799 del exón 15, que hace que la valina codificada cambie a glutamato, que es la mutación BRAF V600E (que representa el 80% de todas las mutaciones BRAF). Esta mutación activa continuamente la proteína BRAF, aumentando su actividad unas 500 veces, y puede activar continuamente la ERK corriente abajo independientemente del monómero de la quinasa RAS corriente arriba y, en última instancia, conducir a la proliferación y división inmortales de las células.
En la actualidad, los principales fármacos para BRAF de objetivo único / objetivo múltiple son: dabrafenib, regorafenib, verofenib, sorafenib, etc.
2.2.3 MEK y tumor
MEK1 / 2 es la proteína aguas abajo de Ras y Raf, que se mutan fácilmente, por lo que también se puede utilizar como diana. En la actualidad, los inhibidores aprobados de esta diana se utilizan principalmente para el melanoma y el adenocarcinoma de pulmón, como trametinib y selumetinib.
2.2.4 ERK y tumor
La quinasa ERK es el único objetivo aguas abajo de la quinasa MEK. Los estudios han demostrado que los inhibidores que se dirigen al objetivo ERK pueden bloquear eficazmente la vía de señalización RAS-RAF-MEK-ERK y pueden revertir eficazmente las mutaciones BRAF y MEK en sentido ascendente. Resistencia. Actualmente, los inhibidores de ERK en ensayos clínicos son principalmente: AZD0364, KO-947, Ulixertinib. Vale la pena señalar que el inhibidor de molécula pequeña HH2710, desarrollado por Shanghai Haihe Pharmaceuticals y el Instituto de Materia Médica de Shanghai, Academia de Ciencias de China, también ha sido aprobado por la FDA de EE. UU. Para ensayos clínicos en septiembre de 2019. para el tratamiento de las señales de MAPK confirmadas mediante la prueba de tumores malignos con genes de vías anormales.
03 Otras tres vías MAPK
Figura 5. ERK 1/2 y las otras tres vías MAPK
Además de la conocida vía Ras-Raf-MEK-ERK, según los diferentes tipos de MAPK (p38, JNK, ERK5), MAPK también tiene tres vías clásicas. Entre ellos, los efectos fisiológicos implicados en las vías de p38 y JNK están relacionados principalmente con respuestas al estrés como la inflamación y la apoptosis.
3.1 Reacción en cascada de JNK / SAPK
JNK (JUN N-terminales quinasas, JNK) incluye principalmente JNK1 / 2/3, también llamadas SAPK (proteína quinasas activadas por estrés). La vía de señalización JNK / SAPK puede ser estimulada por estrés (como rayos ultravioleta, choque térmico, estimulación hipertónica e inhibidores de la síntesis de proteínas, etc.), citocinas (TNFα, IL-1), factores de crecimiento (EGF) y ciertos acoplamientos de proteína G El receptor está activado. La señal de respuesta al estrés se transmite a MAPKKK a través de la subfamilia Rho (Rac, Rho, cdc42), uno de los miembros de la superfamilia Ras de la proteína G de molécula pequeña y, a su vez, activa MEK4 / 7 y JNK. Después de que se activa la fosforilación de JNK, puede actuar sobre una variedad de factores de transcripción descendentes (como JUN, ELK1, ETS2, etc.) y quinasas (principalmente MNK) para producir varios efectos fisiológicos como promover el crecimiento, la diferenciación, la supervivencia y apoptosis.
Figura 6. Reacción en cascada de JNK / SAPK
3.2 cascada p38
Hay cuatro tipos principales de quinasa P38: p38 α, β, γ y δ. Los principales incentivos que inducen esta vía son: hipoxia, radiación ultravioleta, choque osmótico, inflamación y otras respuestas al estrés. La quinasa P38 MAPK se activa principalmente por fosforilación de ERK3 / 6, y además promueve la apoptosis celular e inhibe la proliferación celular al inducir factores de transcripción y quinasas. Además, esta vía también promueve el movimiento celular.
3.3 reacción en cascada de BMK1 (ERK5)
ERK5 se puede activar con MEK5 ascendente. Similar a la vía ERK1 / 2, esta vía también está relacionada con la proliferación celular.
(fuente: internet, solo referencia)