Breve historia: La situación del siglo de la vacuna BCG

 

Breve historia: La situación del siglo de la vacuna BCG. ¿Seguirán los humanos vacunados contra la nueva vacuna de la corona dentro de cien años? Primero entendamos la situación del siglo de la vacuna BCG.

Primero hagamos un experimento mental. Suponga que ha atravesado el túnel del tiempo y, un día, 100 años después, descubre que los seres humanos en ese momento deben vacunarse tan pronto como nacen. Tienes curiosidad por saber qué tipo de vacuna es. Alguien le dijo que se llama "vacuna Covid-19". Cuando sepa que todavía está vacunado con la nueva vacuna corona que se ha vacunado hace 100 años, se sorprenderá: “¿Cómo es posible que esta enfermedad infecciosa no se haya controlado durante un siglo? Después de 100 años de desarrollo científico, ¿por qué no se puede conquistar a los humanos? ¿Qué pasa con esta enfermedad infecciosa? "

Lamento decirles que si la perspectiva se retrasa dentro de un siglo, la gente en ese momento podría tener pensamientos similares. A principios del siglo XX, la tuberculosis era una enfermedad que amenazaba gravemente la salud humana. En 1921, se lanzó formalmente la vacuna BCG para prevenir la tuberculosis humana. La gente en ese momento estaba llena de confianza y esperaba que la tuberculosis pronto se convirtiera en historia. Pero un siglo después, todavía estamos vacunados con la vacuna BCG y la tuberculosis sigue siendo una enfermedad infecciosa importante que amenaza la salud humana en todo el mundo. Hoy presentaremos en detalle el nacimiento de BCG y la situación en el próximo siglo.

 

 

¿Por qué la tuberculosis se convirtió en una plaga blanca?

La investigación actual ha encontrado que la tuberculosis puede haber existido en humanos de forma esporádica ya en el año 8.000 a. C. Cuando la sociedad humana se convirtió gradualmente en una sociedad agrícola relativamente estable, la colonia convirtió la enfermedad de la tuberculosis en una enfermedad infecciosa popular. La arqueología descubrió que había deformidades de la columna causadas por la tuberculosis ósea en las antiguas momias egipcias alrededor del 3000 a. C.

En la era de la falta de medicamentos contra la tuberculosis, una vez que la tuberculosis se enfermó, el reloj de arena de la muerte comenzó a contar.

Desde la Edad Media en Europa, hasta el Renacimiento y el siglo XIX después de la Revolución Industrial, la carga de la tuberculosis humana aumentó drásticamente y su prevalencia en Europa alcanzó su punto máximo a fines del siglo XIX. Al comienzo de la revolución industrial, la propagación de la tuberculosis recordó a la gente la peste, la "muerte negra" que asoló Europa, y fue llamada la "plaga blanca" por los rostros delgados y pálidos de los pacientes con tuberculosis.

Carteles de la Cruz Roja del siglo pasado para derrotar a la tuberculosis

En ese momento, la tuberculosis era el problema de salud infeccioso más mortal y representaba el 15% de las muertes humanas en todos los grupos socioeconómicos. La prevalencia y la industrialización de la tuberculosis en Europa en el siglo XIX son inseparables. La industrialización ha llevado a la densidad de seres humanos en las ciudades, y el aumento de la densidad de población y el saneamiento deficiente han promovido la epidemia y la propagación de la tuberculosis en las ciudades.

La colonización siguió a la industrialización, que a su vez condujo a la propagación de la enfermedad de Europa a América y Asia.

 

 

La contribución de Koch

Robert Koch descubrió por primera vez Mycobacterium tuberculosis

El científico alemán Robert Koch se había dedicado a la investigación de tinciones y cultivos bacterianos durante 6 años antes de descubrir las bacterias patógenas de la tuberculosis, y había realizado una investigación pionera sobre la bacteriología del ántrax, que fue reconocida por la comunidad científica. Después de 8 meses e innumerables fracasos, Koch anunció el 24 de marzo de 1882 que había descubierto el patógeno que causaba la tuberculosis.

Después de la tinción ácido-resistente, Mycobacterium tuberculosis se puede distinguir fácilmente bajo el microscopio

Debido a esto, la Organización Mundial de la Salud ha designado el 24 de marzo de cada año como Día Mundial de la Tuberculosis desde 1995.

Koch realizó un estudio detallado y en profundidad de las características biológicas de las bacterias que causan la tuberculosis, lo que amplió enormemente el conocimiento técnico y microbiológico de la tuberculosis. Koch utilizó la tuberculosis como modelo para describir el estándar de causalidad bacteriana, que más tarde se denominó hipótesis de Koch. Este estándar se convirtió rápidamente en la piedra angular de la microbiología en rápida evolución.

 

Tuberculina

Además de su trabajo pionero en la etiología de la tuberculosis, Koch también descubrió una sustancia llamada "tuberculina" en 1890. Inicialmente afirmó que esta sustancia había demostrado su eficacia en la prevención y el tratamiento de la tuberculosis en cobayas. Sin embargo, los resultados de los experimentos con animales no siempre funcionan en humanos.

Para demostrar su efecto preventivo sobre la tuberculosis, se llevó a cabo en un hospital de Berlín un ensayo clínico con “tuberculina” para el tratamiento de la tuberculosis. Los resultados del estudio fueron decepcionantes. Aunque los pacientes infectados suelen mostrar reacciones cutáneas evidentes a la inoculación intradérmica de tuberculina, no tiene ningún efecto terapéutico sobre la tuberculosis. La reacción cutánea observada por Koch (más tarde denominada "fenómeno de Koch") es en realidad una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado.

La prueba de la tuberculina como método de diagnóstico todavía está en aplicación clínica a nivel de base

Aunque la tuberculina no juega un papel preventivo como vacuna, el fenómeno de Koch se ha convertido en la base de una prueba cutánea para diagnosticar si la tuberculosis se ha infectado alguna vez. Ahora se llama prueba de TO (antigua prueba de tuberculina).

 

 

Kalmet y Gailing

A pesar de los errores relacionados con el incidente de la tuberculina, algunos de los principales grupos de investigación bacteriológica del mundo en ese momento todavía estaban trabajando hacia el objetivo final de desarrollar una vacuna que pueda prevenir la tuberculosis.

Albert Kalmet (1863-1933) se desempeñó como médico en la Armada francesa en el Lejano Oriente, el Atlántico Norte y África Occidental Francesa, y luego aceptó el cargo de director de la primera rama del Instituto Pasteur, que se encontraba en Francia. colonia en ese momento Saigón en Indochina.

Kalmet se desempeñó como jefe de sucursal de Pasteur en Saigón y Lille sucesivamente

Kalmet trabajó en Saigón durante dos años, durante los cuales presidió la vacunación contra la viruela de medio millón de lugareños; desarrollo del búfalo como fuente de producción de virus vaccinia; implementó con éxito un programa de vacunación contra la rabia; e investigó brotes de cólera y disentería. Sin embargo, su contribución científica más importante en Saigón involucró su investigación sobre el veneno de cobra y su atenuación, lo que llevó al desarrollo exitoso de la primera proteína anti-veneno efectiva.

En 1895, Kalmet fue seleccionado como director del segundo Instituto Pasteur europeo en Lille, Francia. Allí inició una investigación experimental y clínica sobre la tuberculosis y dedicó el resto de su carrera a ella.

Kalmet (derecha) recluta a Gerin (izquierda), quien es veterinaria, para el Instituto Pasteur

Al reconocer que las nuevas investigaciones requieren experiencia en animales, Kalmet inscribió a la joven veterinaria Camille Guelling (1872-1961) en el instituto en 1897. Desde entonces, Kalmet y Gailing comenzaron una colaboración de 36 años en la investigación de la vacuna contra la tuberculosis.

 

 

Siguiendo el ejemplo de Jenner, dos científicos franceses inventaron la vacuna BCG

¿Recuerda que Jenner usó la inoculación del virus vaccinia para prevenir la propagación de la viruela? Dado que la tuberculina descubierta por Koch no pudo prevenir o tratar la tuberculosis, Kalmet y Gaeling decidieron no usar componentes bacterianos como vacunas, pero querían aprender de la exitosa experiencia de Jenner en esos años y usar no patógenos para humanos. , Las micobacterias de origen animal (incluidos bovinos y caballos, etc.) se utilizan como materias primas para la fabricación de vacunas.

En 1904, Kalmet y Geling comenzaron a estudiar Mycobacterium bovis aislado de ganado con mastitis tuberculosa. Utilizaron un medio especial desarrollado por ellos mismos para subcultivar continuamente Mycobacterium bovis a intervalos de 21 días.

La virulencia de la cepa de Mycobacterium bovis se fija cuando se aísla por primera vez, y solo 0,0001 mg pueden matar al cobayo dentro de los 40-60 días de la inoculación al cobayo. Descubrieron que la virulencia del nuevo medio aumentó ligeramente después del primer año de pase, pero los pases sucesivos en los años siguientes hicieron que la virulencia de Mycobacterium bovis disminuyera gradualmente. En la 39ª generación, esta cepa ya no puede matar animales.

Kalmet y Gailing en el laboratorio

El 28 de diciembre de 1908, Kalmet y Gaeling presentaron un artículo titulado “Una nueva especie de Mycobacterium bovis, que mantiene su antigenicidad y atenúa su virulencia” a la Academia de Ciencias de París. Anunciando que han obtenido una “nueva cepa de tuberculosis”, que puede usarse como vacuna para prevenir la tuberculosis. Y esta Mycobacterium bovis, que fue atenuada por Kalmet y Guellin, recibió el nombre de dos personas, llamadas Bacille-Calmette-Guérin (Bacille significa bacteria), y la vacuna hecha por esta bacteria se llama Bacille-Calmette-Guérin (Bacille significa bacteria) . Es BCG (vacuna BCG).

 

 

Promoción de BCG y accidentes

La razón principal por la que el trabajo de investigación inicial de Kalmet y Gaeling sobre BCG tomó mucho tiempo para convertirse en una aplicación clínica fue que la Primera Guerra Mundial estalló poco después de que el ejército alemán ocupara Lille, lo que hizo que se interrumpiera la investigación.

En 1919, Kalmet tuvo que regresar a París desde Lille para desempeñarse como vicedecano del Instituto Pasteur. Gaelin se quedó en Lille para continuar el tratamiento de la tuberculosis. Después de cinco años, finalmente se conocieron en París y continuaron su fructífera cooperación durante 14 años.

Una vez que se demostró la seguridad y eficacia de la vacuna BCG en animales, la vacuna comenzó a usarse en humanos. A principios del siglo XX, la tuberculosis seguía siendo un importante problema de salud pública y, una vez que aparecían los síntomas de la tuberculosis, la tasa de mortalidad era extremadamente alta. Por tanto, la perspectiva de posibles vacunas se considera vital para la salud.

A diferencia de los experimentos de vacunas actuales que se llevaron a cabo por primera vez en adultos, la vacunación humana inicial se llevó a cabo en niños. El primer bebé es un recién nacido y uno de sus familiares tiene un paciente con tuberculosis. En 1921, el Dr. Benjamin Weil-Hallé usó una cuchara pequeña para administrar una pequeña cantidad de vacuna BCG a los recién nacidos. De 1921 a 2021, esta escena histórica ha pasado todo un siglo.

Después de demostrar que los primeros 30 bebés vacunados no padecieron tuberculosis debido al contacto con sus familiares, pueden estar protegidos de manera segura. El uso de la vacuna BCG se extendió rápidamente por Francia e incluso Europa. Entre 1921 y 1926, se vacunó a más de 50.000 niños.

El artículo de Kalmet informó que la tasa de mortalidad por tuberculosis entre los contactos con tuberculosis vacunados fue del 1,8%, mientras que la tasa de mortalidad por tuberculosis entre los niños de París no vacunados fue superior al 25%. En la reunión de la Sociedad de Naciones celebrada en París en 1928, la vacuna se consideró segura, tenía cierto grado de protección o podía prevenir la tuberculosis grave.

 

Accidente de BCG

Poco después de que la vacuna BCG fuera reconocida universalmente en la conferencia, ocurrió un desastre y se cuestionó seriamente su seguridad. En 1929, en la ciudad portuaria alemana de Lübeck, después de que 252 bebés recibieran la vacuna BCG elaborada por el Instituto Pasteur de París, la mayoría de los niños contrajeron tuberculosis y 72 personas murieron a causa de la enfermedad en un año.

Una investigación posterior realizada por expertos alemanes en tuberculosis reveló que la vacuna estaba contaminada con la cepa Kiel de tuberculosis humana cuando se preparó en un laboratorio local en Alemania.

Al principio, se condenó a BCG como la causa del desastre de Lübeck. Tanto Kalmet como Gailing fueron cuestionados y criticados por el público, y el uso de BCG disminuyó en los años siguientes. No fue hasta la Segunda Guerra Mundial que la vacuna BCG se volvió a utilizar a gran escala debido a la epidemia de tuberculosis, y el público recuperó gradualmente la confianza en su seguridad.

La contribución de Kalmet y Gailing es imborrable

Kalmet estaba frustrado por el largo litigio relacionado con el incidente de Lübeck y murió en 1933. Gelin ha estado trabajando en vacunas BCG en el Instituto Pasteur hasta que se jubila. La contribución de Kalmet y Gailing a la tuberculosis es indeleble.

 

 

¿Realmente funciona BCG?

El papel de BCG en la prevención de la tuberculosis ha sido objeto de constante debate. La evaluación temprana del efecto protector de BCG en los niños mostró que la tasa de mortalidad de los sujetos no vacunados fue del 25%, mientras que la tasa de mortalidad de los sujetos vacunados fue inferior al 2%.

Sin embargo, algunas personas piensan que usar la mortalidad infantil para representar la efectividad de las vacunas no es un buen indicador de observación. Por lo tanto, estudios recientes han considerado la infección por tuberculosis en lugar de la muerte como el punto final. Sin embargo, el efecto protector de la vacuna BCG varía mucho en diferentes estudios. Desde el 80% de los niños indios americanos y británicos hasta el 14% en el sureste de Estados Unidos. Por tanto, es difícil evaluar el impacto de las vacunas en el control mundial de la tuberculosis en una frase.

¿Por qué hay una diferencia tan grande en la investigación en diferentes lugares? Diferentes factores metodológicos, epidemiológicos e inmunológicos pueden haber causado resultados inconsistentes en el estudio. Factores como la tasa de infección por micobacterias ambientales en los sujetos del estudio pueden confundir la evaluación de la respuesta inmune. Los factores epidemiológicos incluyen la duración del seguimiento de la cohorte; los antecedentes genéticos heterogéneos de la población vacunada; sus condiciones de vida; e incluso la influencia del clima local sobre la viabilidad de la vacuna puede interferir con la evaluación de la eficacia de la vacuna BCG.

De esto se puede saber que incluso si se trata de la misma vacuna, su eficacia protectora puede ser bastante diferente en diferentes regiones y diferentes poblaciones (la nueva vacuna de la corona también puede tener la misma situación).

BCG sigue siendo la única vacuna en uso para prevenir la tuberculosis

Sin embargo, el consenso es que la BCG puede prevenir aproximadamente el 80% de la tuberculosis miliar y la meningitis tuberculosa en niños y el 50% de la tuberculosis pulmonar en adultos.

 

 

BCG necesita nuevas alternativas

BCG tiene diferentes efectos en la prevención de diferentes formas de tuberculosis en diferentes poblaciones. Ahora está claro que no es eficaz para la reactivación endógena de la infección por tuberculosis.

Por ejemplo, si Xiao Ming se había infectado con tuberculosis cuando era un niño, pero no mostró síntomas, se encuentra en un estado de infección latente en este momento. Y cuando un día en el futuro, posiblemente décadas después, cuando la tuberculosis pueda estar activa en determinadas circunstancias, Xiao Ming también desarrollará síntomas de tuberculosis. Entonces, el papel de la vacuna BCG se refleja principalmente en el hecho de que si Xiaoming nunca se ha infectado con tuberculosis, entonces el BCG puede ayudar a prevenir la tuberculosis, pero si se ha infectado con tuberculosis, entonces si ha comenzado (es decir, si está en etapa de tuberculosis latente o tuberculosis activa). Cuando Xiaoming se vacuna con BCG, BCG no producirá ningún efecto protector.

Por esta razón, la vacuna BCG no puede desempeñar un papel en la protección de adultos previamente infectados de la enfermedad o en la prevención de la propagación de la tuberculosis.

En vista de la protección limitada de BCG, los vacunólogos modernos han trabajado arduamente para desarrollar nuevos métodos para las vacunas contra la tuberculosis. La elucidación de la secuencia completa del genoma de Mycobacterium tuberculosis puede profundizar aún más la comprensión de sus características biológicas y proponer nuevos métodos para las vacunas. Tales estrategias pueden incluir vacunas de subunidades, mutantes micobacterianos vivos atenuados, recombinantes virales atenuados y construcciones de ADN.

A nivel mundial, la tuberculosis sigue siendo la principal causa de muerte. Una gran parte de la población mundial está infectada y sus posibilidades de recibir tratamiento son muy bajas. Cada año, hay alrededor de 10 millones de nuevos casos de tuberculosis en todo el mundo; cada día, unas 4.500 personas pierden la vida debido a la tuberculosis. Debido a la creciente prevalencia de individuos con inmunodeficiencia, personas con mayor morbilidad y mortalidad por tuberculosis, y la aparición de multirresistencia de micobacterias, el impacto de la enfermedad se ha expandido.

Aunque la BCG ciertamente no es la solución definitiva para la tuberculosis, sigue siendo una vacuna relativamente barata, segura y disponible. Sigue siendo la única vacuna que puede prevenir eficazmente la tuberculosis humana.

 

 

¿Qué tan lejos estamos de la nueva vacuna contra la tuberculosis?

Aunque el bacilo de la tuberculosis y el nuevo coronavirus, aunque uno es una bacteria y el otro un virus, son similares en que también se transmiten a través del tracto respiratorio, lo que también pone en grave peligro la salud y la vida de las personas.

Este póster del siglo pasado todavía es aplicable ahora, además se puede agregar COVID-19

Aunque la vacuna BCG nació hace un siglo, no es perfecta y solo puede prevenir la tuberculosis limitada. Aun así, debido a que la humanidad no ha encontrado una alternativa mejor, todavía es una vacuna planificada en muchos países del mundo, incluido nuestro país, y los bebés deben ser vacunados tan pronto como nacen. La humanidad necesita con urgencia una vacuna más eficaz y segura para prevenir la infección por tuberculosis, a fin de no permitir que la peste blanca continúe propagándose.

El nuevo virus de la corona puede enfrentarse a una situación similar. Aunque ahora tenemos una variedad de vacunas, no importa qué tipo de vacuna se considere perfecta en la actualidad. No debemos ser complacientes y quedarnos quietos, porque el nuevo virus de la corona está en constante evolución, y solo innovando y mejorando constantemente la humanidad puede lograr “tú cambias y yo cambio, tú eres más rápido y yo soy más rápido”. Quizás solo de esta manera será posible que los humanos dentro de cien años ya no necesiten vacunarse contra el coronavirus.