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El papel de las células B de memoria TIGIT + en la regulación inmunológica
El papel de las células B de memoria TIGIT + en la regulación inmunológica. Un nuevo mecanismo de inmunosupresión de células B reguladoras.
- Prefacio -
El papel de las células B reguladoras (Breg) en la regulación inmunitaria se ha descrito ampliamente en diferentes modelos de enfermedades, que incluyen inflamación, enfermedades infecciosas, trasplantes y cáncer. Sin embargo, debido a la falta de marcadores de linaje específicos de Breg, los subgrupos de Breg informados anteriormente no están bien separados de otros subgrupos no solo en el fenotipo de superficie, sino también en las características funcionales.
Por tanto, es difícil saber qué subgrupos de Breg humanas son más importantes en la inmunomodulación. Este es un tema clave que debe resolverse en el desarrollo de la biología de Breg y el desarrollo clínico potencial de estrategias terapéuticas basadas en Breg.
El estudio analizó los datos de la matriz FACS de sangre periférica humana y de células B de amígdalas y dividió la población de células B humanas CD19 + en 6 poblaciones diferentes. El estudio encontró que las células B de memoria CD24hiCD27 + CD39hiIgD − IgM + CD1c + exhiben características funcionales poderosas y únicas en la supresión de la respuesta inmune. No solo expresan IL-10, Granzima B y TGF-β1, sino que también expresan los receptores de superficie PD-L1, CD39 / CD73 y TIM-1. Más importante aún, también expresan un receptor co-inhibidor TIGIT con dominios Ig e ITIM, que pueden regular la función de las células dendríticas (DC) e inhibir las respuestas de las células T Th1, Th2, Th17 y CXCR5 + ICOS +. Al mismo tiempo, promueve la respuesta de las células T que expresan IL-10.
Tipificación de subgrupos de células B
Según el nivel de expresión de las moléculas de superficie, el estudio dividió las células B de sangre periférica de personas sanas en 6 grupos diferentes, incluidos IgD, CD24, CD27, CD38 y CD39.
CD19 + cd24hi se denomina población 1 (P1); Las células B IgD + se dividen en tres poblaciones diferentes, CD19 + CD27 + CD39hiIgD + (P2), CD19 + CD27 − CD39hiIgD + (P3) y CD19 + CD27 − CD39loIgD + (P5); Las células IgD-B se dividen en células B CD19 + CD27 + CD39hiIgD- (P4) y CD19 + CD27-CD39 + IgD- (P6).
Una caracterización adicional del fenotipo de superficie de las seis poblaciones de células B encontró que, como célula B de transición (CD24hiCD38hi), la expresión de IgD e IgM en la superficie de P1 aumentó, y la expresión de CD5, CD9 y CD10 también aumentó, mientras que la los niveles de CD39 y CD73 eran bajos. En subpoblaciones de células P2, P3, P4 y P6. Similar a P1, las células P2 expresan niveles más altos de IgM de superficie que otras células. En comparación con las células P1, P3 y P6, también aumenta la expresión de CD1c y CD21.
Todas las células B expresan las integrinas probadas, pero los niveles de expresión de las células B P2 y P4 son relativamente altos. El aumento de la expresión de integrina y CXCR3 en las células P2 y p4B indica que las células P2 y P4 pueden migrar a los tejidos diana mejor que otras células B.
Las células B de memoria P4 expresan altamente TIGIT y GZMB
Investigaciones posteriores encontraron que estas células B P4 son células B de memoria IgD-IgMloCD1c + CD21 + CD25hi. El análisis de los genes regulados positivamente en células Breg similares a B10 (células B de memoria P2 MZ y P4) encontró que después de las células B activadas por CpG-B, un aumento en la expresión de TIGIT en la memoria P2 MZ y P4 Se observaron células B y TIGIT puede desempeñar un papel importante en la regulación inmunológica.
Además de TIGIT, la expresión de los niveles de GZMB en las células B de memoria P2 MZ y P4 también aumentó en respuesta a CpG-B.
TIGIT y Granzima B inhiben la respuesta de las células T
El bloqueo de TIGIT con anticuerpo anti-TIGIT puede restaurar parcialmente la expresión de IFN-γ e IL-17 cuando las células T CD4 + se cultivan conjuntamente con células B de memoria P4 activadas por CpG.
Los inhibidores de la granzima B también provocaron una recuperación parcial de la expresión de IFN-γ e IL-17 cuando se cocultivaron células T CD4 + con células B de memoria P1, P2 y P4 activadas por CpG.
Además, aunque todos los subgrupos de células B (P1-P6) expresan TGF-β1, P2, especialmente las células B de memoria P4 expresan el nivel más alto de TGF-β1. El uso de anticuerpo anti-TGF-β1 también dio como resultado un aumento de la expresión de IFN-γ e IL-17 en células T CD4 + cocultivadas con células B de memoria P4 activadas con CpG-B.
En resumen, las células B de memoria P4 suprimen aún más la respuesta inmune al expresar los niveles aumentados de TIGIT, granzima B y TGF-β1.
Regulación de las células B de memoria TIGIT + sobre la respuesta inmune
TIGIT expresado en Breg puede actuar sobre células DC que expresan CD155. Las células B de memoria TIGIT + pueden inhibir eficazmente la maduración de DC derivadas de monocitos inmaduras (MDDC) inducida por LPS.
Además, la IL-12A y la IL-6 expresadas por MDDC cocultivadas con células B de memoria TIGIT + también se redujeron significativamente. Estos datos indican que las células B de memoria TIGIT + pueden inhibir la maduración de las DC y la expresión de citocinas proinflamatorias. Las células dendríticas son las principales células presentadoras de antígenos que pueden inducir y activar la inflamación de forma eficaz. Este mecanismo de acción adicional mostrado por las células B de memoria TIGIT + puede desempeñar un papel clave en la regulación inmunológica del cuerpo.
Además, el MDDC regulado por células B de memoria TIGIT + es menos eficaz para inducir respuestas de células T CD4 + CXCR5 + ICOS + que los controles no regulados. De acuerdo con esto, el MDDC regulado por las células B de memoria TIGIT + indujo una disminución significativa en los niveles de respuesta de las células T de IL-21 + e IL-4 + CD4 +.
Sin embargo, es interesante que la respuesta de las células T CD4 + a la IL-10 producida por MDDC regulada por las células B de memoria TIGIT + se mejoró significativamente.
Estos datos indican que las células B de memoria TIGIT + pueden regular las células DC para promover la producción de respuestas de células T IL-10, mientras inhiben las respuestas de células T ICOS + CXCR5 + CD4 + y la expresión de IL-21 e IL-4. Por lo tanto, las células B de memoria TIGIT + pueden desempeñar un papel importante en la regulación inmunológica.
Células B de memoria TIGIT + en pacientes con trasplante de hígado
Recolecte muestras de pacientes de 2 a 5 años después del trasplante de hígado (N = 16) y analice los subgrupos de Breg en la sangre de los receptores de aloinjertos y descubra que, en comparación con personas normales y pacientes con anticuerpos específicos del donante de suero (DSA) negativos En pacientes positivos, Las células B de memoria P2 y P4 se redujeron significativamente, mientras que las células B P1 no tuvieron una tendencia similar.
Esto indica que las células B reguladoras, especialmente las células B de memoria P4 que expresan TIGIT de superficie, desempeñan un papel importante en la regulación inmunitaria de los pacientes con aloinjertos.
Resumen
TIGIT es un receptor inhibidor. TIGIT expresado en Treg promueve su función inhibidora al limitar la respuesta proinflamatoria Th1 y Th17. La misma inhibición de las células T CD4 + también se observa en las células B de memoria TIGIT +. TIGIT en las células B de memoria puede actuar directamente sobre el CD155 expresado en las células T activadas, inhibiendo así las respuestas de las células T.
Además, TIGIT expresado en células B de memoria humana también puede inhibir eficazmente la maduración de células DC a través de CD155, inhibiendo así su respuesta proinflamatoria. Las células B de memoria TIGIT + también pueden inhibir la expresión de IL-12 e IL-6 en células DC. De manera similar, las células B de memoria TIGIT + pueden inhibir eficazmente la expresión de CCR7, y CCR7 es la clave para la migración de DC a los ganglios linfáticos para iniciar una respuesta inmune. Todos estos datos respaldan el importante papel de las células B de memoria TIGIT + en la inhibición de la inflamación persistente y el inicio de la inflamación.
En resumen, aunque las células Breg pueden suprimir las respuestas de las células T, las células TIGIT + Breg son más eficaces para suprimir las respuestas inmunitarias. Esto no solo se debe a que pueden expresar de manera eficiente una variedad de moléculas inmunomoduladoras, incluidas IL-10, PD-L1, TGF-β1 y granzima B, etc., sino que también pueden inhibir la maduración y función de las células DC a través de la acción de la superficie. TIGIT. Los datos in vitro de muestras de sangre de pacientes con trasplantes alogénicos de hígado y riñón respaldan aún más la importancia de las células B de memoria TIGIT + en la inmunosupresión.
(fuente: internet, solo referencia)