Metabolismo de lípidos tumorales y fármacos de control oral

 

Metabolismo de lípidos tumorales y fármacos de control oral. Con la investigación en profundidad sobre la inhibición del metabolismo de los lípidos tumorales y el desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas PD-L1 orales, Gerry Pharmaceuticals (1672.HK) anunció recientemente su inversión en la investigación y el desarrollo del metabolismo de los lípidos tumorales e inhibidores de puntos de control orales. potenciar.

Se entiende que el ensayo clínico de fase II de EE. UU. De ASC40 (TVB2640), un inhibidor de la sintasa de ácidos grasos (FASN) de Gerry, ha confirmado que su combinación con fármacos antiangiogénicos ha mostrado buenos resultados en el tratamiento de pacientes con enfermedades de alto grado recurrencia del astrocitoma por primera vez La eficacia y seguridad. Gale Pharmaceuticals planea iniciar un ensayo de fase II de tipos de tumores similares y múltiples en China y acelerar el desarrollo de inhibidores de puntos de control orales.

En el futuro, se espera que los inhibidores de FASN se conviertan en una nueva plataforma de tratamiento multitumoral y proporcionen modos de tratamiento más eficientes y seguros mediante la aplicación combinada con inhibidores de molécula pequeña PD-L1 orales.

 

Inhibidor de FASN: una nueva opción para la terapia de la vía del metabolismo de los lípidos tumorales

En los últimos años, la vía del metabolismo tumoral se ha convertido en una de las direcciones de investigación que han atraído mucha atención en el campo de la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales. En comparación con las células normales, las células tumorales suelen someterse a una reorganización del metabolismo energético para satisfacer sus necesidades de rápida proliferación. Por ejemplo, las células tumorales pueden inducir la sobreexpresión y activación de lipasas relacionadas, promover la síntesis de novo de ácidos grasos y obtener más fosfolípidos para la construcción. Membrana celular [1, 2].

La sintasa de ácidos grasos (FASN) es una enzima clave en el proceso de síntesis de ácidos grasos. Desde la década de 1990, los estudios han encontrado sucesivamente que FASN está presente en tejidos tumorales sólidos como cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, cáncer de riñón, cáncer de piel y cáncer de esófago. cáncer. Se expresa en un nivel alto y se asocia con un mal pronóstico o resistencia al tratamiento [3, 4]. Otros estudios de mecanismos han encontrado que cuando los ácidos grasos exógenos no pueden cumplir con el suministro, las células tumorales pueden aumentar la utilización de ácidos grasos endógenos, y FASN juega un papel importante en la síntesis de ácidos grasos endógenos [5,6]. Se puede ver que FASN es la clave para obtener “suministro de grano y pasto” en el proceso de proliferación y metástasis tumoral.

 

ASC40 (TVB2640) es el primer inhibidor oral de FASN (primero en su clase) del mundo, y se ha confirmado su eficacia y seguridad en el ensayo de fase II para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En vista del papel clave de FASN en el metabolismo energético tumoral, los estudios han aplicado ASC40 (TVB2640) al tratamiento de tumores sólidos y han mostrado una buena actividad antitumoral [8].

En la Conferencia Anual Europea de Oncología Médica en 2020, un ensayo de fase II iniciado por investigadores mostró que la tasa de respuesta objetiva (TRO) de ASC40 (TVB2640) combinado con bevacizumab en el tratamiento de pacientes con la primera recurrencia de astrocitoma de alto grado alcanzó el 65% (Tasa de remisión completa + tasa de remisión parcial: 20% + 45%), la tasa de supervivencia libre de progresión a 6 meses fue del 47%, que fue significativamente mejor que el control histórico (BELOB 16%, P = 0.01), y fue bien tolerado, la mayoría de las reacciones adversas fueron de grado 1 o 2, y no hubo reacciones adversas de grado 4-5 relacionadas con el tratamiento [9].

 

Pequeñas moléculas, grandes perspectivas: vienen los inhibidores orales de moléculas pequeñas PD-L1

Since entering the 21st century, programmed death receptor 1 (PD-1) and its ligand (PD-L1) can be described as hot targets in the field of tumor immunotherapy. At present, many PD-1/PD-L1 antibody drugs have entered clinical practice and achieved great success. The indications cover almost all types of solid tumors. A series of innovative pharmaceutical companies including Junshi Bio, Cinda Bio, BeiGene, and Hengrui Pharmaceuticals have also become popular star companies in the capital market by virtue of the breakthrough in the commercialization of PD-1 antibody therapy, and have achieved corporate output value. And the “double harvest” of market value.

However, antibody PD-1/PD-L1 inhibitors also have certain limitations, such as: ① The limited tissue penetration of macromolecules leads to low ORR of monotherapy and relatively low permeability of the blood-brain barrier. Poor; ②The antibody has a long half-life and strong immunogenicity, which can cause a variety of clinical side effects, especially the strong immune response caused by the excessive activation of the immune system. The long half-life limits the flexibility of combined use with other drugs; ③The administration method based on intravenous injection is far less compliance than oral anti-tumor therapy. In order to further solve the above problems, the development of oral bioavailable small molecule PD-1/PD-L1 inhibitors with better tissue penetration may open a new era of immunotherapy.

En la actualidad, el mecanismo de los inhibidores de moléculas pequeñas de PD-L1 es principalmente a través de compuestos de moléculas pequeñas que se unen al ligando de PD-L1 en la superficie del tumor para formar dímeros y son endocitosados ​​por las células, bloqueando así la PD-1 en la superficie de las células T. del tumor. La interacción PD-L1 en la superficie alivia la inmunosupresión de las células T [10]. Los experimentos con animales han demostrado de forma preliminar la eficacia y seguridad de los inhibidores de PD-L1 de molécula pequeña, y los inhibidores de PD-L1 de molécula pequeña individuales han comenzado los ensayos clínicos [11].

El mecanismo antitumoral de los inhibidores de PD-L1 de molécula pequeña (izquierda) y la tasa de pérdida de PD-L1 en la superficie celular producida por ASC63 [12]

En el campo de la hepatitis viral, el primer ensayo de fase II del mundo de la inyección subcutánea del anticuerpo PD-L1 ASC22 en el tratamiento de la hepatitis B crónica por Gallée ha demostrado una buena eficacia y seguridad, y ha entrado en un ensayo clínico posterior. Sobre la base de un conocimiento profundo del desarrollo de fármacos de anticuerpos contra PD-L1, Gerry ha planificado aún más el desarrollo de inhibidores orales de moléculas pequeñas de PD-L1 (ASC61 y ASC63). Los datos preclínicos muestran que los compuestos de moléculas pequeñas desarrollados por Gallite no solo inducen un efecto de endocitosis de PD-L1 más fuerte que los productos de la competencia, sino que también tienen un efecto de endocitosis más fuerte que los productos de la competencia. (Figura 2) [12].

 

Inhibidor de FASN + inhibidor de molécula pequeña PD-L1 oral: Consideraciones comerciales de Golly Oncology Pipeline

Como empresa de biotecnología con I + D innovadora como su motor principal desde sus inicios, Gerry está comprometida con la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales para satisfacer aún más las necesidades clínicas de los pacientes con cáncer. Con la aclaración gradual del mecanismo antitumoral de FASN en el metabolismo de los lípidos en los últimos años, y la madurez de la tecnología de investigación y desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas de PD-L1, Gerry comenzó a concentrarse en el desarrollo de nuevos fármacos para tumores y a promover nuevos inhibidores de FASN. (ASC40, ASC60). ), se llevará a cabo el desarrollo de inhibidores orales de molécula pequeña de PD-L1 (ASC61, ASC63), y el mecanismo y la investigación clínica de inhibidores de FASN combinados con PD-L1 para el tratamiento de más tipos de tumores.

El metabolismo anormal de los tumores no solo se manifiesta en las propias células tumorales, sino también en las células inmunes estrechamente relacionadas con el efecto de la inmunoterapia tumoral. Las diferentes células inmunitarias tienen diferentes requisitos para el metabolismo, lo que brinda oportunidades para regular las funciones de las células inmunitarias. La intervención selectiva en el metabolismo, la reducción de la inmunosupresión del microambiente tumoral y el aumento de la actividad de las células efectoras pueden mejorar el efecto de la inmunoterapia [13]. Los estudios han demostrado la influencia de FASN en el microambiente tumoral. Por ejemplo, la síntesis de novo de ácidos grasos mediada por FASN contribuye a la maduración funcional de las células T reguladoras (Tregs), y la pérdida de FASN en Tregs puede inhibir el crecimiento tumoral [14]; inhibir FASN Puede restaurar parcialmente la actividad inmune de las células dendríticas infiltrantes de tumores (TIDC),

Los estudios también han demostrado que los niveles de FASN y PD-L1 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) resistente al cisplatino aumentan significativamente, y la inhibición o anulación de FASN puede aumentar la citotoxicidad de las células resistentes al cisplatino a las células asesinas naturales (NK). . Sensibilidad, el mecanismo puede ser que la molécula de señalización descendente TGF-β1 de FASN sea responsable de regular el nivel de PD-L1 en células resistentes al cisplatino [16]. Por lo tanto, la inhibición del eje de señal FASN-TGFβ1-PD-L1 puede mejorar el efecto de inmunoterapia del cáncer de pulmón resistente al cisplatino. En resumen, los inhibidores de FASN no solo intervienen en la vía del metabolismo de los lípidos de los tumores, sino que también tienen una base para el uso conjunto con la actual corriente principal de antiangiogénesis (angiogénesis), terapia dirigida a tumores e inmunoterapia.

La inmunoterapia tumoral representada por el anticuerpo PD-1 / PD-L1 es un tratamiento importante para los tumores en este momento. Una vez fue clasificado como los diez principales avances científicos del año por "Science". Según el análisis del informe de Frost & Sullivan, el futuro seguirá. Con la aprobación de más anticuerpos monoclonales PD-1 / PD-L1, la expansión de las indicaciones y el aumento de la penetración, se espera que crezca el mercado global de inmunoterapia tumoral. además, alcanzando un pico de 79,8 mil millones de dólares en 2027. Sin embargo, bajo la enorme perspectiva del mercado, el mercado de medicamentos innovadores PD-1 / PD-L1 también se enfrenta a desafíos considerables. En primer lugar, el problema de la alta concentración de objetivos e indicaciones se ha vuelto cada vez más evidente y la competencia por la homogeneidad se ha vuelto cada vez más feroz. Además, Aunque la inmunoterapia puede usarse como un fármaco antitumoral de amplio espectro para una variedad de tratamientos tumorales, es una realidad indiscutible que diferentes tumores tienen respuestas muy diferentes a los fármacos de anticuerpos. En la inmunoterapia tumoral combinada con la terapia de la vía metabólica de los lípidos, se espera que la respuesta inmune antitumoral se convierta en una nueva estrategia para la inmunoterapia tumoral en el futuro.

Los inhibidores de molécula pequeña de PD-L1 orales desplegados por Golly en la línea tumoral son significativamente diferentes de los populares anticuerpos monoclonales PD-1 / PD-L1 actuales, que se espera que superen la fuerte inmunogenicidad del monoclonal PD-1 / PD-L1. anticuerpos, los efectos secundarios son grandes; el costo de preparación, transporte y almacenamiento del anticuerpo monoclonal es alto, y el método de administración intravenosa tiene poca accesibilidad y otras limitaciones. Esta diferenciación determina que una vez que el inhibidor oral de moléculas pequeñas PD-L1 se desarrolle con éxito, no solo no perderá su poder de fijación de precios debido a la feroz competencia de homogeneización, sino que tendrá una estrategia comercial más flexible. El rápido progreso actual en el mundo en la investigación y el desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas PD-L1 orales es GS-4224 (Gilead) e INCB086550 (Incyte). ambos se encuentran actualmente en la fase clínica de fase I. Se informa que los dos PD orales en la línea de producto -inhibidor de molécula pequeña L1 está a punto de completar la investigación preclínica y comenzar a declarar IND.

En resumen, los inhibidores de FASN proporcionan una nueva terapia para el metabolismo de los lípidos tumorales, y se espera que los inhibidores de moléculas pequeñas de PD-L1 orales mejoren aún más la eficacia, tolerancia y cumplimiento de la inmunoterapia. Los estudios preclínicos sugieren que FASN tiene un impacto en el microambiente tumoral, que proporciona una base teórica para los inhibidores de FASN combinados con inhibidores de PD-1 / PD-L1. El diseño de los ensayos clínicos de los inhibidores de FASN de Golly Pharma y el desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas PD-L1 orales brindarán más esperanzas para el tratamiento de pacientes con cáncer en China e incluso en el mundo.

 

 

(fuente: internet, solo referencia)