Oligonucleótidos antisentido para el tratamiento a largo plazo de la ceguera congénita

 

Oligonucleótidos antisentido para el tratamiento a largo plazo de la ceguera congénita. La amaurosis congénita (LCA) es la retinopatía hereditaria más temprana y más grave.   

La función de las células cónicas de ambos ojos se pierde por completo al nacer o dentro de un año después del nacimiento, lo que lleva a la ceguera congénita en bebés y niños pequeños. Es la principal enfermedad que causa ceguera congénita en los niños (representa entre el 10% y el 20%).

La mayor parte de la herencia es autosómica recesiva y se han encontrado diferentes tipos de amaurosis congénita causada por múltiples mutaciones genéticas. La más común es la amaurosis congénita tipo 10 (LCA10) causada por mutaciones bialélicas de CEP290.

En 2019, Artur Cideciyan y otros de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania publicaron un artículo de ensayo clínico en Nature Medicine. El equipo de investigación diseñó un oligonucleótido antisentido llamado sepofarsen contra el gen mutante CEP290. Esta pequeña molécula de ARN puede aumentarse mediante El nivel normal de proteína CEP290 en las células fotorreceptoras del ojo puede mejorar la visión del paciente. Los ensayos clínicos realizados en 10 pacientes han demostrado que la inyección repetida de sepofarseno en el ojo cada tres meses puede mejorar continuamente la visión del paciente.

El 1 de abril de 2021, Artur Cideciyan y otros publicaron una vez más un artículo de ensayo clínico titulado Mejora de la visión duradera después de un único tratamiento con el oligonucleótido antisentido sepofarsen: un informe de caso en Nature Medicine. El equipo de investigación presentó al undécimo paciente en detalle. El paciente recibió solo una inyección y durante los siguientes 15 meses de observación, la visión del paciente continuó mejorando.

El equipo de investigación dijo que una sola inyección de oligonucleótidos antisentido trajo inesperadamente una mejora de la visión a largo plazo. Este estudio representa una dirección de investigación verdaderamente interesante para la terapia con oligonucleótidos antisentido.

Los pacientes con amaurosis congénita que portan una mutación en el gen CEP290 tienen una discapacidad visual grave e incluso ceguera, que generalmente comienza en la infancia. Para tratar esta rara enfermedad genética, el equipo de investigación diseñó y desarrolló un oligonucleótido antisentido llamado sepofarsen.

Sepofarsen se une al ARNm del gen CEP290 mutante para guiar el corte y empalme correcto. Luego, las células fotorreceptoras de la retina pueden volver a producir la proteína CEP290 correcta para restaurar la visión.

Antes del tratamiento, la agudeza visual del paciente (la capacidad máxima del ojo para distinguir las estructuras finas de los objetos) se redujo, su campo de visión era estrecho y su visión nocturna se perdió. Después de la inyección inicial, el paciente abandonó el tratamiento de seguimiento de la inyección cada tres meses porque esta dosis de inyección múltiple puede causar cataratas.

Sin embargo, inesperadamente, después de una sola inyección de Sepofarsen, el equipo de investigación realizó decenas de mediciones sobre la función visual y la estructura de la retina del paciente, y los resultados mostraron una gran mejora. La visión del paciente mejoró después de un mes. La visión alcanzó su punto máximo después de dos meses.

Lo más sorprendente es que cuando la prueba se realizó dentro de los 15 meses posteriores a la primera y única inyección, la mejora de la visión del paciente aún existía.

El equipo de investigación dijo que la razón por la que los oligonucleótidos antisentido pueden tratar esta rara enfermedad es porque las moléculas de ARN son lo suficientemente pequeñas como para ingresar al núcleo y no se eliminarán rápidamente, por lo que se pueden retener durante el tiempo suficiente para completar el efecto del tratamiento.

La terapia de oligonucleótidos antisentido fue desarrollada por ProQR Therapeutics, que se estableció en los Países Bajos en 2012 para desarrollar terapias de ARN para enfermedades hereditarias de la retina. La empresa cotiza en el Nasdaq y actualmente tiene un valor de mercado de 328 millones de dólares estadounidenses.

Para la amaurosis congénita causada por la mutación del gen CEP290, Editas Medicine, fundada por Feng Zhang, también ha llevado a cabo ensayos clínicos. Editas Medicine utiliza la estrategia de edición de genes CRISPR para administrar ARNg específico de saCas9 y CEP290 mediante inyección subretiniana utilizando el vector AAV5.Para las células fotorreceptoras, el ARNg doble se usa para apuntar hacia arriba y hacia abajo de la región del intrón mutante, y la región del intrón mutante es directamente suprimido o invertido, restaurando así la expresión normal del gen CEP290.

Editas Medicine se fundó en 2013 y cotizó en el Nasdaq en 2016, convirtiéndose en la primera empresa de tecnología de edición de genes CRISPR que cotiza en bolsa con un valor de mercado actual de US $ 2.885 mil millones.

Artur Cideciyan, de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, dijo que este estudio muestra que una sola inyección de oligonucleótidos antisentido puede brindar una mejora duradera en la visión. Este estudio es un efecto del tratamiento para la amaurosis congénita causada por la mutación CEP290. Las mejoras han traído nuevos estándares. Los resultados de este estudio también se pueden utilizar para comparar las ventajas de la edición de genes CRISPR y los oligonucleótidos antisentido en el tratamiento de la amaurosis congénita.

El equipo de investigación dijo que continuará realizando investigaciones de tratamientos relacionados para otras enfermedades genéticas de la retina que actualmente son incurables.

 

 

 

(fuente: internet, solo referencia)