Vía de las citocinas (vía JAK-STAT)

Vía de las citocinas (vía JAK-STAT). Los dominios extracelulares de RTK pueden identificar factores de crecimiento como EGF e IGF, mientras que los dominios intracelulares tienen dominios de tirosina quinasa (dominios TK). El tipo de receptor que se introducirá hoy es bastante especial: su dominio extracelular puede reconocer señales como las citocinas, pero su dominio intracelular no tiene un dominio TK, pero tiene un sitio de unión para la tirosina quinasa intracelular JAK. Las señales intracelulares se transmiten además a través de la quinasa JAK y la proteína STAT aguas abajo. Este tipo de vía se conoce colectivamente como la vía de las citocinas, también conocida como la "vía JAK-STAT".

 

01 Citocinas y receptores de citocinas

En términos generales, las citocinas incluyen factores de crecimiento, factores relacionados con TNF, quimiocinas y muchos otros factores de señal, pero las citocinas que vamos a discutir aquí solo se refieren a la capacidad de reconocer receptores que no tienen dominios TK intracelulares pero que tienen sitios de unión a JAK. . El ligando.

Hay alrededor de 40 de estas citocinas, que se pueden dividir en dos categorías, como se muestra en la siguiente tabla. Entre ellos, la primera categoría se puede dividir en las siguientes familias, que se caracterizan por tener 4 hélices α en estructura:

• Familia de la interleucina-2 (IL2): IL2, IL4, IL7, IL9, IL15 e IL21.
• Familia de la interleucina-6 (IL6): IL6, IL11, IL27, LIF, CNTF y OSM.
• Familia de la interleucina-3 (IL3): IL3, IL5 y GMCSF.
• Familia de la interleucina-12 (IL12): IL12 e IL23.
• Hormonas y otras familias de factores de crecimiento hematopoyéticos: GCSF, EPO, TPO, GH, prolactina y leptina.

La segunda categoría incluye: subfamilia de interferón y otras interleucinas, familia IL10 (IL10, IL22, IL26) y familia IL20 (IL19, IL20, IL24).

Tabla 1. Citocinas y receptores de citocinas

El receptor de citocinas no tiene un dominio catalítico de quinasa en la célula, pero tiene varias estructuras relativamente conservadas. Entre ellos, una secuencia cerca de la membrana celular: el cuadro de secuencia 1 (Cuadro 1) está compuesto por 8 prolina; el otro, el cuadro de secuencia 2 (Cuadro 2) está compuesto de aminoácidos hidrófobos, seguidos de una serie de aminoácidos cargados y residuos de tirosina fosforilados. Los estudios han demostrado que estas dos estructuras conservadas son extremadamente importantes para la unión de JAK. Lo que es más especial es que los receptores de CNTF no tienen dominios transmembrana ni intracelular, pero están anclados a la membrana plasmática a través de una molécula de glicosilfosfatidilinositol.

Figura 1. El complejo receptor de señales de las principales citocinas de tipo I. (a) Heterodimerización del receptor alfa y del receptor γc. (b) Heterodimerización del receptor alfa y del receptor βc. (c) Heterodimerización del receptor alfa y del receptor gp130. (d) Homodimerización.

Al igual que las RTK, los receptores de citocinas también necesitan dimerizarse para activar las vías posteriores. Después de que la citoquina se combina con el monómero receptor específico correspondiente (tipo α), desencadenará su dimerización con otro monómero receptor específico de la familia (por ejemplo: γc, βc, gp130, etc.), la combinación específica La forma se muestra en la Figura 1 y Tabla 1.

 

02 Receptores de citocinas y activación de JAK

Figura 2. Diagrama esquemático de los receptores de citocinas activados por la quinasa JAK

Como se mencionó anteriormente, los receptores de citocinas deben estar homodimerizados o heterodimerizados para activar la vía de señalización (Figura 1). Después de que el dímero y su ligando constituyen el "complejo receptor" a transmitir, la quinasa JAK en la célula se activa para autofosforilar (Figura 2). Después de la autofosforilación, la quinasa JAK fosforila los residuos de tirosina del receptor. Se han identificado cuatro proteínas JAK, a saber, JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. La correlación entre diferentes proteínas y receptores JAK se muestra en la Tabla 1. Después de que ocurren la autofosforilación y la fosforilación del receptor, los factores de transcripción de la familia STAT con dominio SH2 (mencionado en el primer número: capaces de reconocer la tirosina fosforilada en el receptor) se reclutan en la membrana y fosforilado por JAK 化.

Aunque las diferentes proteínas JAK se superponen en función, pueden desempeñar un papel correspondiente en diferentes tejidos. JAK1, JAK2 y TYK2 se distribuyen ampliamente en el cuerpo, mientras que JAK3 se expresa específicamente en los tejidos hematopoyéticos y es activado por las citocinas de la familia IL2; JAK1 puede ser activado por muchas citocinas, especialmente IL2, IL6 y citocinas de tipo II; JAK2 Produce respuestas específicas a factores hematopoyéticos (EPO) y hormonas; y TYK2 participa principalmente en las respuestas de citocinas de tipo II.

 

03 vía JAK-STAT

Figura 3. Estructura general de JAK y STAT3. (a) Estructura general de la proteína JAK. (b) Estructura general de la proteína STAT. (c) Proteína STAT dimerizada (la parte roja indica la secuencia de ADN en la región de estructura del ADN).

Como se mencionó anteriormente, la quinasa JAK puede fosforilar factores de transcripción STAT. Actualmente hay siete proteínas STAT principales, a saber, STA T1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B y STAT6. La expresión de la proteína STAT está muy extendida y la estructura contiene un dominio SH2 muy conservado, y el C-terminal tiene un residuo de tirosina que puede ser fosforilado por JAK (Figura 3). Como se muestra en la figura, la proteína STAT puede inducir la formación de homodímeros o heterodímeros a través de la interacción entre el dominio SH2 de una molécula y los residuos de tirosina fosforilados de otra molécula. Además, debido a que contiene un dominio de unión al ADN, estos dímeros pueden migrar posteriormente al núcleo para unirse más a la secuencia promotora del gen diana (Figura 4).

Figura 4. Vía de la señal JAK-STAT

Se pueden activar diferentes proteínas STAT mediante señales extracelulares específicas: por ejemplo, STAT1 es específico para la activación de IFN; STAT3 se activa preferentemente por citocinas de la familia IL6; STAT4 es activado por IL12, STAT6 es activado por IL4 y STAT5 es activado por IL2 y las interleucinas de la familia IL3, hormonas y factores de crecimiento hematopoyéticos se activan.

Un regulador importante en la vía JAK-STAT es SOCS (supresor de la señalización de citocinas), también conocido como SSI (inhibidor de STAT inducido por STAT) o JAB (proteína de unión a JAK). SOCS tiene dominio SH2 y dominio de inhibición de JAK KIR (región inhibidora de quinasa). Su dominio SH2 puede unirse a residuos de tirosina fosforilados del receptor para prevenir la activación de la proteína STAT; al mismo tiempo, SOCS también puede pasar su caja SOCS (caja SOCS). ) Reclutar ubiquitina ligasa E3 para degradar el "complejo de recepción" o proteína STAT.

Otro regulador negativo en la vía JAK-STAT es PIAS (proteína inhibidora de STAT activada), que puede unirse a la proteína STAT fosforilada para prevenir su dimerización. Además de SOCS y PIAS, la fosfatasa SHP que contiene el dominio SH2 o la fosfatasa PTPN (proteína tirosina fosfatasas, no receptora) puede regular de manera inversa la vía de la señal STAT3 a través de la desfosforilación de la quinasa JAK.

Los factores de transcripción STAT tienen numerosos genes diana. Por ejemplo, STAT3 puede regular la activación transcripcional de genes como BCL2, CCND1 (ciclina D1), VEGFA, MYC, JUN y FOS, y participar en la supervivencia y proliferación celular.

Figura 5 Múltiples factores de señal que activan JAK-STAT

Existe una interacción entre la vía JAK-STAT y muchas otras vías de señal, que está relacionada con la vía de la señal JAK que puede activarse mediante muchos tipos de señales. Por ejemplo, dado que la quinasa JAK tiene un dominio SH2, también puede reconocer y unirse a los residuos de fosfotirosina del receptor tirosina quinasa (RTK) y es estimulada por señales del factor de crecimiento extracelular para activar la proteína STAT. Además, la proteína JAK también puede participar en la activación de las vías RTK posteriores, como las vías MAPK (fase 3) y PI3K (fase 4).

 

04 Vía y enfermedad de JAK-STAT

1) Las citocinas juegan un papel vital en la patogenia de las enfermedades inflamatorias, y la mayoría de las citocinas completan sus misiones funcionales a través de la vía de señalización JAK-STAT. Por lo tanto, los cambios patogénicos de la vía JAK-STAT están relacionados con una variedad de enfermedades inflamatorias e inmunes. Este cambio se puede encontrar en casi todos los enlaces de la vía JAK-STAT, como receptores, quinasas JAK, factores de transcripción STAT y SOCS.

2) Las mutaciones en la propia molécula JAK también pueden provocar la aparición de tumores malignos como la leucemia mieloide aguda (LMA), la leucemia linfocítica aguda (LLA), el carcinoma ductal de mama y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Por ejemplo, los investigadores han descubierto la mutación V617F del dominio JH2 de JAK2 en una variedad de enfermedades malignas como la policitemia vera, la trombocitemia esencial y la mielofibrosis idiopática. Esta mutación conduce a la activación constitutiva y la susceptibilidad de JAK2. Hipersensibilidad corporal.

3) Aunque no se han encontrado mutaciones del gen STAT en enfermedades malignas, la familia STAT está sobreactivada en una variedad de tumores hematológicos y tumores sólidos. Se ha observado activación constitutiva de STAT1 en leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda de células B y leucemia eritroide; en linfoma de Hodgkin, leucemia mieloide aguda y ciertos tumores sólidos (cáncer de próstata, cáncer de mama, hígado) Se encuentra sobreactivación de STAT3 en carcinomas celulares, etc .; además, STAT5 se sobreexpresa en leucemia eritroide, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda , leucemia megacariocítica aguda y leucemia mieloide crónica.

Curiosamente, aunque STAT está estrechamente relacionado con una variedad de enfermedades malignas. Sin embargo, en algunos casos, la proteína STAT tiene una función doble: por ejemplo, STAT1 es un promotor apoptótico en la señalización del interferón, que puede inhibir los tumores al inducir la apoptosis en la etapa tardía de la aparición del tumor; IL10 puede reducir los factores relacionados con la inflamación activando el proceso de carcinogénesis STAT3.

4) Como se mencionó anteriormente, la proteína SOCS puede inhibir la aparición de tumores al inhibir la vía JAK. Sin embargo, la inactivación genética causada por la metilación del promotor SOCS1 se ha encontrado en casi el 60% de la leucemia mieloide aguda, la leucemia mieloide crónica y el cáncer de hígado. De manera similar, la metilación del promotor SOCS3 también se encuentra en el cáncer de hígado y en varios carcinomas de células escamosas.

 

05 Investigación farmacológica dirigida a la vía JAK-STAT

Figura 6. Fármacos dirigidos a la vía JAK-STAT

La quinasa JAK es un objetivo farmacológico muy importante. Los inhibidores de JAK desarrollados para este objetivo se utilizan principalmente para seleccionar fármacos terapéuticos para enfermedades del sistema sanguíneo, tumores, artritis reumatoide y psoriasis. Los principales objetivos son: JAK1, JAK3, TYK2, etc. Además, no se han desarrollado con éxito fármacos dirigidos a factores de transcripción STAT, especialmente STAT3 y fármacos relacionados con STAT5. Actualmente, se están investigando imitaciones de péptidos que se dirigen al dominio SH2 de los oligonucleótidos antisentido de ARNm de STAT y STAT que inhiben la síntesis de STAT.

 

 

 

(fuente: internet, solo referencia)