2a parte: Factores de crecimiento y tirosina quinasas receptoras (RTK)

2ª Parte: Factores de crecimiento y receptores tirosina quinasas (RTK). En la primera parte, hablamos sobre la clasificación, estructura y función de los RTK, y tomamos como ejemplo una familia importante, la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la RTK, para explicar el modo de unión del ligando y el receptor (aprendiendo la vía primero fase). En la segunda parte, damos una descripción general de los RTK de otras familias.

1a parte: Factores de crecimiento y tirosina quinasas receptoras (RTK)

 

01 Receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y familias de receptores relacionados

La figura anterior es un diagrama esquemático de los ligandos de la familia del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y los modos de activación del receptor. Actualmente, hay cuatro ligandos principales identificados para activar PDGFR: PDGFA, PDGFB, PDGFC y PDGFD. Forman homodímeros activos (AA, BB, CC, DD) y heterodímeros (AB) a través de enlaces disulfuro. Cuando el ligando dímero se une al receptor, provoca la dimerización (αα, ββ, αβ) de diferentes subtipos del receptor (PDGFR-α, PDGFR-β), y además transmite la señal a la célula, causando intracelular El efecto es producido.

Los estudios han encontrado que el PDGF está estrechamente relacionado con el proceso de crecimiento y tumorigénesis, especialmente puede promover la angiogénesis tumoral. La vía del PDGFR está estrechamente relacionada con otra vía de señales relacionada con la angiogénesis tumoral: la vía del VEGFR. La mayoría de los medicamentos que involucran PDGFR son de doble objetivo o de varios objetivos, como Sunitinib, Axitinib, Cediranib.

Además, además de los receptores de PDGF antes mencionados (PDGFR-α, PDGFR-β), esta familia también incluye receptores para SCF, Flt-3LG y M-CSF / IL-34 (ver Tabla 1 en el número anterior).

Nota:

• SCF: factor de células madre, también conocido como: KITLG (es decir, ligando KIT); receptor: KIT / SCFR;
• FLT3LG: ligando de tirosina quinasa-3 similar a FMS; el receptor es FLT3;
• MCSF: los receptores del factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF) y de la interleucina-34 (IL34) son ambos CSF1R;

 

02 Familia de receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)

El factor de crecimiento epidérmico intravascular (VEGF) se compone principalmente de cinco miembros: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D y factor de crecimiento placentario PGF / PIGF (VEGF E y VEGF F son la fuente de veneno de serpiente, que no se utiliza aquí). Discutir). El receptor del factor de crecimiento epidérmico intravascular (VEGFR) incluye tres tipos: VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3.

El modo de acción principal de VEGF y VEGFR se muestra en la figura anterior. Entre ellos, VEGFR-2 se expresa principalmente en células endoteliales vasculares y es el principal receptor de VEGF. VEGFA / VEGFR-2 es la vía más importante para inducir la angiogénesis. Debido a que las células tumorales crecen y se metabolizan vigorosamente, necesitan suministrar energía a través de nuevos vasos sanguíneos, por lo que dirigirse a la vía VEGF / VEGFR es una idea para inhibir el crecimiento tumoral.

Como mencionamos anteriormente, existen cruces entre muchas vías de RTK, y VEGFR no es una excepción. Los medicamentos actuales aprobados por la FDA que involucran dianas de VEGFR son medicamentos de múltiples blancos: midostaurina (leucemia mieloide aguda, leucemia de mastocitos), lenvatinib (cáncer de tiroides diferenciado), nintedanib (fibrosis pulmonar idiopática), axitinib (carcinoma de células renales), regorafenib (colorrectal). cáncer, carcinoma de células pulmonares, tumor del estroma gastrointestinal), cabozantinib (carcinoma de células renales, carcinoma de células pulmonares, carcinoma medular de tiroides), ponatinib (leucemia mieloide crónica, leucemia linfoide celular aguda), vandetanib (cáncer de tiroides), pazopanib (carcinoma de células renales, sarcoma de tejidos blandos), sunitinib (carcinoma de células renales, tumor del estroma gastrointestinal, tumor neuroendocrino pancreático) y sorafenib (cáncer de tiroides, carcinoma de células renales).

También se ha aprobado la comercialización de anticuerpos monoclonales contra VEGF. Por ejemplo, bevacizumab puede unirse a VEGF con alta afinidad y especificidad e inhibir la proliferación vascular tumoral. Ha sido aprobado para su comercialización para el tratamiento del cáncer de colon metastásico.

 

03 Familia de receptores de insulina (INSR)

La familia de receptores de insulina incluye el receptor de insulina (INSR), el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFR) y el receptor relacionado con el receptor de insulina (INSRR). Los miembros de la familia del receptor de insulina pueden combinarse con sus respectivos ligandos: insulina (insulina, INS), factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1 o IGF-2) para desempeñar un papel de quinasa.

El diagrama del modo de acción entre los ligandos INS, IGF1, IGF2 y diferentes receptores se muestra en la figura anterior. Según la especificidad del tejido, el receptor de insulina (INSR) tiene dos subtipos, A y B. El IGF-2 y el INS pueden unirse a los receptores INSR-A expresados ​​en muchos tejidos epiteliales (inducen la homodimerización o interactúan con INSR-B). Heterodimerización) para promover el crecimiento celular; mientras que INSR-B es un receptor de insulina altamente específico, que se expresa principalmente en tejidos sensibles al INS. Solo el INS puede inducir la producción de homodímeros INSR-B y regular la homeostasis de la glucosa. Además, IGF1 e IGF2 pueden inducir la homodimerización de IGF1R, así como la heterodimerización de INSR (A o B) e IGF1R.

En este punto, algunos lectores deben preguntarse: ¿Existe IGF2R? De hecho, los hay, pero después de que IGF2R se combina con IGF2, no puede transcribir la señal, pero causa inhibición de la vía, por lo que no lo mencionaremos aquí. Los estudios han demostrado que INSR-A e IGF1R se expresan en gran medida en las células tumorales; la vía PI3K (introducida en la cuarta fase) es la vía principal aguas abajo de INS e IGF que activa los receptores correspondientes. Por el contrario, IGF2R muestra una función supresora de tumores.

 

04 Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y su receptor

Hay 18 tipos de citocinas en la familia de los factores de fibroblastos, y los correspondientes son 4 tipos de receptores de fibroblastos (FGR1, FGR2, FGR3, FGR4). La función principal de FGF-FGFR es amplificar la cascada de señales de la transducción de señales FGF a RAS-ERK y PI3K-AKT.

FGR1, FGR2 y FGR3 tienen dos subtipos byc, que se expresan en tejidos mesenquimales (conjuntivales) o tejidos epiteliales. El diagrama del modo de acción simple se muestra en la figura anterior, y solo se muestran 7 tipos de FGF en la figura.

La función anormal de FGFR se encuentra en una variedad de tumores, entre los cuales la amplificación de genes, la mutación genética y el reordenamiento cromosómico son las principales razones de la activación anormal de FGFR. En la actualidad, existen pocos inhibidores únicos contra FGFR, y la mayoría de ellos son inhibidores de múltiples objetivos.

 

05 Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y receptor c-MET

El factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) juega principalmente un papel biológico a través del receptor específico c-MET en la membrana celular. c-MET es un receptor transmembrana con actividad de fosforilación autónoma codificada por el protooncogén c-MET. Es un heterodímero compuesto por una subunidad α de 50 KD y una subunidad β de 145 KD. El HGF tiene dos dominios de unión al receptor c-MET y su precursor es hidrolizado por enzimas proteolíticas para producir una forma activa. La molécula madura de HGF consta de una cadena alfa con un peso molecular de 96 KD y una cadena beta con un peso molecular de 34 KD.

El HGF es secretado por las células mesenquimales, pero los receptores c-MET se expresan principalmente en las células epiteliales, por lo que se considera que el HGF es un mediador de la interacción epitelial-mesenquimal. Un signo típico de cáncer celular es la aparición de la transición epitelial-mesenquimatosa, y se cree que c-MET juega un papel clave en ella.

Los estudios han encontrado que c-MET se expresa anormalmente en una variedad de tumores debido a la amplificación del gen c-MET, mutación, reordenamiento cromosómico, etc., y la activación inapropiada de c-MET promueve la proliferación celular, la motilidad celular, la invasividad y la angiogénesis. Y se asocia con un fenotipo más agresivo y una menor tasa de supervivencia.

 

06 Factor neurotrófico de células gliales (GDNF) y receptor RET

La familia del factor neurotrófico de células gliales (GDNF) incluye cuatro miembros: neurturina, persefina, artemina y GDNF. El GDNF puede unirse específicamente a la proteína extracelular GFRα1 / 2/3/4, pero debido a que GFRα1 / 2/3/4 carece de dominios transmembrana e intracelular, no puede completar la transducción de señales solo.

Por lo tanto, GFRα activa las vías posteriores al promover la fosforilación del receptor de la proteína RET y hacer que RET entre en un estado activado. RET es un receptor de tirosina quinasa codificado por el protooncogén c-RET. El RET fosforilado activa sus proteínas quinasas activadas por mitógenos MAPK, quinasa P13, etc., lo que lleva a la activación de una serie de vías intracelulares, desempeñando así las funciones fisiológicas de los factores neurotróficos de la familia GDNF.

Las mutaciones en RET están asociadas con tumores endocrinos múltiples de tipo II. Se pueden observar mutaciones en el gen RET en el carcinoma medular de tiroides (MTC) y las formas de mutación son principalmente mutaciones puntuales. En general, las mutaciones del gen RET son de frecuencia relativamente baja y la principal forma de mutación es la fusión con otros genes.

 

07 Receptor de quinasa de linfoma anaplásico (ALK) y receptor de tirosina quinasa de leucocitos (LTK)

ALK (quinasa del linfoma anaplásico) y LTK (tirosina quinasa del receptor de leucocitos) se descubrieron por primera vez en el linfoma. En la mayoría de las células normales, ALK se encuentra en un estado inactivo. Cuando se muta el gen ALK, a menudo conduce a una activación anormal de la proteína. Las mutaciones activadoras de ALK ocurren principalmente en el neuroblastoma, y ​​las mutaciones activadoras de ALK también se pueden detectar en tumores como el cáncer de tiroides y el cáncer de pulmón.

Como no se ha identificado ningún ligando para ALK, ALK ha sido un receptor huérfano durante mucho tiempo (los investigadores han identificado Pleiotrophin (PTN) y Midkine (MK) que pueden unirse a ALK, pero existe mucha controversia). En enero de 2015, el equipo de investigación de Joseph Schlessinger, director del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, publicó un artículo en Science que decía que la herparina (heparina) es el verdadero receptor de ALK.

Los inhibidores de moléculas pequeñas de ALK actualmente en el mercado incluyen el crizotinib de primera generación (Crizotinib); el ceritinib de segunda generación (Ceritinib), alectinib (Alectinib) y brigatinib (Brigatinib); y Lorlatinib de tercera generación (Lorlatinib). Ensartinib, un fármaco de segunda generación de producción nacional, también se lanzó el año pasado.

 

08 Receptores de angiopoyetina (ANG) y TIE

La angiogénesis está regulada por muchas vías de señales complejas y complementarias que existen en el cuerpo humano. Las tres vías principales son: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) -receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), eje angiopoyetina (ANG) -TIE2 y vía DLL4-Notch.

La familia ANG es el único factor proangiogénico que contiene efectos tanto agonistas como inhibidores. Contiene tres miembros de ANG1, 2 y 4, y participa en la homodimerización del receptor de tirosina quinasa TIE-2 en las células endoteliales. Angiogénesis; Al mismo tiempo, ANG-2 también puede inhibir la angiogénesis induciendo la heterodimerización de TIE-1 y TIE-2.

 

09 Efrinas y receptor de EPH

La eritropoyetina produce el receptor de hepatocitos (Eph) y su ligando efrinas, como el subgrupo más grande de la familia de receptores de tirosina proteína quinasa, y juega un papel clave en la adhesión, localización, migración y diferenciación celular.

Las efrinas se pueden dividir en dos tipos, A y B, correspondientes a dos tipos de receptores de EPH, y su modo de interacción aún no se ha estudiado completamente. La transmisión de señales intramoleculares mediada por el receptor de EPH está mediada principalmente por la tirosina quinasa ABL intracelular y el factor de intercambio de guanilato de Rho GTPasa, que activan o inhiben la proliferación / migración celular.

 

10 Receptor neurotrófico de tirosina quinasa (NTRK) / receptor quinasa de tropomiosina (TRK)

La quinasa receptora de tropomiosina (TRK), también conocida como quinasa receptora de neurotrofina (NTRK), es una familia de tirosina quinasas receptoras, que incluye NTRK1, los tres receptores TrkA, TrkB y TrkC codificados por los genes NTRK 2 y NTRK3. En los tejidos sanos, las vías compuestas por ligandos como NTRK y el factor de crecimiento nervioso (NGF) participan en el desarrollo y la función del sistema nervioso y la supervivencia celular, y juegan un papel importante en los tejidos sanos.

En algunos casos, el gen NTRK se fusiona con un gen no relacionado, lo que resulta en una activación incontrolada de la señal Trk, lo que puede provocar cáncer. En cánceres comunes como el cáncer de pulmón, el cáncer de mama y el cáncer colorrectal, solo del 1% al 5% de los pacientes tienen fusión del gen NTRK, mientras que algunos cánceres raros, como el fibrosarcoma infantil y el cáncer de mama secretor, tienen una frecuencia de fusión de NTRK. Hasta 90% ~ 100%. Los fármacos comercializados para las mutaciones de fusión de NTRK y los fármacos en investigación tienen efectos clínicos importantes, por lo que NTRK también se denomina gen "diamante".

En la actualidad, hay dos medicamentos comercializados a nivel mundial para el tratamiento de tumores sólidos del gen de fusión NTRK, a saber, larotinib de Bayer / LOXO (aprobado por la FDA en noviembre de 2018) y entritinib de Roche (agosto de 2019 Aprobado por la FDA en septiembre).

 

11 receptor TAM

El receptor TAM incluye tres miembros, a saber: receptores TYRO3, AXL y MERTK. Le corresponden dos ligandos: GAS6 y PROS1. El gen de esta familia de receptores se clonó originalmente a partir de células leucémicas y se considera un protooncogén. Su nivel de expresión está relacionado con la malignidad de tumores sólidos, especialmente glioblastoma, pero no se han encontrado mutaciones o reordenamientos genéticos. .

 

12 Receptor de dominio discoide (receptor DDR)

Los receptores de discoidindominio-DDR son proteínas tirosina quinasas de tipo receptor, que incluyen DDR1 y DDR2. El dominio extracelular de este tipo de proteína contiene una estructura similar al dominio discoide 1 de lectina de Dictyostelium discoideum. Se denomina dominio discoide (zona DR); en segundo lugar, existe una zona cercana a la membrana larga (zona JM) entre la zona DR y la zona transmembrana.

Los DDR se expresan ampliamente en tejidos humanos y de ratón, y pueden unirse específicamente a una variedad de colágenos y ser activados por ellos, y participar en una variedad de procesos patológicos, como la aparición y desarrollo de tumores, reacciones inflamatorias y fibrosis.

 

13 Receptor Receptor huérfano similar a la tirosina quinasa (ROR)

La familia del receptor huérfano de receptor tipo tirosina quinasa (ROR) incluye dos receptores, ROR1 y ROR2. A diferencia de la familia ROR en los receptores nucleares, ROR es un tipo de receptor de membrana, porque el ligando de la proteína ROR se desconocía cuando se descubrió por primera vez. , Por lo que se define como un receptor huérfano. Los estudios han demostrado que ROR1 desempeña un papel importante en una variedad de procesos fisiológicos, incluida la regulación de la división celular, la proliferación, la migración y la quimiotaxis celular mediante el reconocimiento de la vía de señalización no canónica de WNT mediada por la proteína WNT.

 

14  ROS receptor

El receptor ROS es un receptor de tirosina quinasa codificado por el protooncogén c-ROS, y se desconoce su ligando. El reordenamiento del gen ROS se encuentra en muchos tumores malignos como el glioblastoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Provoca la activación continua de quinasas, regula al alza una variedad de vías de señales descendentes y conduce a una proliferación celular continua. Además, el gen ROS también tiene mutaciones de fusión con múltiples genes.

 

 

 

(fuente: internet, solo referencia)