Amenazas potenciales de las cepas mutantes del SARS-CoV-2 y estrategias de desarrollo de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro.

 

Amenazas potenciales de las cepas mutantes del SARS-CoV-2 y estrategias de desarrollo. Célula: amenazas potenciales de las cepas mutantes del SARS-CoV-2 y estrategias de desarrollo de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro.

Para poner fin a la nueva epidemia de la corona lo antes posible, la vacunación mundial parece ser un método inevitable. La vacuna actual COVID-19 desempeña un papel protector al inducir al cuerpo a producir anticuerpos neutralizantes que se dirigen a la proteína pico del SARS-CoV-2.

Para poner fin a la nueva epidemia de la corona lo antes posible, la vacunación mundial parece ser un método inevitable. La vacuna actual COVID-19 desempeña un papel protector al inducir al cuerpo a producir anticuerpos neutralizantes que se dirigen a la proteína pico del SARS-CoV-2. Sin embargo, debido a la aparición de nuevas cepas (como B.1.1.7 originaria del Reino Unido, P.1 en Brasil y B.1.351 en Sudáfrica) y mutaciones en sus proteínas de punta, la efectividad de las vacunas existentes puede Ser afectado. afectado.

(Fuente de la imagen: www.cell.com)

 

En un estudio reciente publicado en “Cell”, el equipo del profesor Gavin Screaton de la Universidad de Oxford en el Reino Unido realizó un análisis detallado de las actividades de afinidad de las cepas mutantes y anticuerpos neutralizantes anteriores, tratando de encontrar soluciones más efectivas para lo anterior. El clon de anticuerpos neutralizantes de la cepa mutante puede ayudar a estabilizar y eliminar la epidemia.

 

Estudios anteriores han demostrado que las proteínas de pico de la cepa B.1.1.7, la cepa P.1 y la cepa B.1.351 tienen distintos grados de mutaciones. Entre ellos, P.1 tiene tres sitios de mutación: K417T, E484K y N501Y, B.1.351 tiene tres sitios de mutación: K417N, E484K y N501Y, y B.1.1.7 tiene un solo sitio de mutación: N501Y. Las mutaciones anteriores pueden afectar su afinidad con el receptor ACE2 y afectar aún más la propagación del virus. Además, las mutaciones mencionadas anteriormente también afectarán la capacidad neutralizante de los anticuerpos que se producen o inducen naturalmente después de la vacunación contra cepas mutantes.

 

En el estudio anterior, el autor primero recopiló el P.1. cepa de un paciente en Brasil por medio de un hisopo de garganta y la comparó con las cepas B.1.1.7 y B.1.351 existentes. Se comparó el efecto neutralizante del suero. Los sueros mencionados anteriormente eran de pacientes después de una infección temprana por SARS-CoV-2 y de receptores después de haber sido vacunados con la vacuna Oxford-AstraZeneca o la vacuna Pfizer. Los resultados mostraron que la capacidad neutralizante del suero contra las cepas P.1 y B.1.1.7 se redujo hasta cierto punto, pero no era obvio; sin embargo, la capacidad neutralizante del suero contra la cepa B.1.351 apareció de manera significativa. disminución. Estudios anteriores también demostraron que la afinidad de la proteína de pico RBD de la cepa P.1 con el anfitrión ACE2 mejoró significativamente en comparación con las cepas anteriores.

 

En el último estudio, el autor examinó una serie de posibles anticuerpos neutralizantes y encontró un anticuerpo monoclonal llamado mAb222, que puede reconocer y unirse a K417 y N501, y es tóxico para P.1 / B.1.351 Mutaciones en los sitios mencionados anteriormente. de la cepa son bastante tolerantes. Este resultado tiene un significado positivo para el diseño de nuevas vacunas o terapias con anticuerpos contra cepas variantes.

 

En primer lugar, el autor analizó en detalle los sitios de mutación de tres tipos diferentes de cepas mutantes mediante métodos de secuenciación y los anotó en la estructura cristalina tridimensional de la proteína de pico. Desde un punto de vista estructural, los autores encontraron que las mutaciones en los sitios relevantes de la proteína pico afectarán su reconocimiento y efecto de unión por parte del anticuerpo neutralizante.

(Figura 1, Análisis de la estructura tridimensional y el sitio de mutación de la proteína de pico de la cepa mutante)

 

Además, el autor analizó la capacidad de unión de la proteína de pico de la cepa mutante con el ACE2 del huésped. Los resultados mostraron que, en comparación con la cepa original, la complementariedad entre el dominio RBD de la cepa mutante y ACE2 mejoró significativamente, mejorando así la capacidad del virus para reconocer e invadir células huésped.

 

 

(Figura 2, Análisis comparativo de la capacidad de unión de cepas mutantes y receptor ACE2)

 

Más tarde, los autores intentaron encontrar anticuerpos neutralizantes que pudieran reconocer la proteína de pico de la cepa mutante. Basándose en la biblioteca de anticuerpos monoclonales desarrollada previamente, los autores seleccionaron tres cepas mutantes diferentes en secuencia. El cribado preliminar dio como resultado 20 anticuerpos con una actividad neutralizante del 50%, 19 de los cuales reconocieron específicamente el dominio RBD de la proteína de pico viral. Al final, los autores identificaron una molécula de anticuerpo llamada mAb222, que puede reconocer tres tipos diferentes de cepas mutantes al mismo tiempo. Al recombinar el Fab de mAb222 con la región Fc de otros anticuerpos, los autores encontraron que el anticuerpo recombinante tiene una mayor actividad neutralizante que el anticuerpo original, lo que indica que tiene el potencial de desarrollarse para tratar infecciones por cepas variantes.

 

(El análisis de detección avanzada revela que mAb222 tiene una capacidad de neutralización de amplio espectro contra tres tipos de cepas mutantes)

 

Además, el autor también estudió el efecto neutralizante del suero de los pacientes recuperados y del suero de la población vacunada sobre la cepa P.1. En el suero de 34 pacientes recuperados, la actividad neutralizante de P1 fue 3,1 veces menor que la del virus temprano, que fue similar a la de B.1.1.7, mientras que B.1.351 se redujo en 13,1 veces. Estos resultados indican que los pacientes recuperados tienen una mayor. La resistencia de las cepas mutantes ha disminuido en cierta medida, y B.1.351 de Sudáfrica es particularmente grave.

 

Para la población vacunada, la capacidad de los sueros de su fuente para neutralizar la cepa P.1 también se redujo significativamente. Entre ellos, los sueros de los receptores vacunados con Pfizer tuvieron una disminución de 2,6 veces en la capacidad de neutralizar P.1, mientras que los sueros de los vacunados Oxford-Arab La capacidad neutralizante del suero de la vacuna Silikon contra P.1 disminuyó por 2,9 veces. Por el contrario, la capacidad de los dos para neutralizar la cepa B.1.351 se redujo 7,6 veces y 9 veces, respectivamente.

 

En resumen, el autor revela la patogenicidad de los tres tipos de cepas mutantes y las diferencias en los efectos de neutralización de anticuerpos al incluir biología estructural, inmunología y métodos bioquímicos, enfatiza la seria amenaza de las cepas sudafricanas y proporciona un nuevo tipo de objetivo. Se espera que las moléculas candidatas de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro para diferentes cepas mutantes puedan ayudar a controlar y eliminar la epidemia.

 

 

(fuente: internet, solo referencia)