BCMA en MM: Principios de focalización y métodos de tratamiento actuales

 

BCMA en MM: Principios de focalización y métodos de tratamiento actuales. El principio básico del tratamiento selectivo de MM con BCMA.

Resumen:

Este artículo revisó tres modalidades de tratamiento comunes contra BCMA para el tratamiento del MM: construcciones de anticuerpos biespecíficos, conjugados anticuerpo-fármaco y terapias de células T modificadas con receptor de antígeno quimérico (CAR). También proporcionó una descripción general de los datos clínicos preliminares de los ensayos clínicos que utilizan estas terapias, que describen el potencial de las terapias basadas en BCMA para mejorar las perspectivas del tratamiento del MM.

 

El principio básico del tratamiento selectivo de MM con BCMA

Biología BCMA

El antígeno de maduración de células B, también conocido como TNFRSF17 o CD269, es un miembro de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR) [6, 7]. BCMA se expresa preferentemente en linfocitos B maduros y se expresa menos en células madre hematopoyéticas o tejidos no hematopoyéticos, y es esencial para la supervivencia de las células plasmáticas de la médula ósea (PC) de larga vida, pero no es necesario para la homeostasis general de las células B [ 9-12].

La biología de BCMA en MM

En modelos preclínicos y humanos, la sobreexpresión y activación de BCMA está relacionada con la progresión del MM, lo que lo convierte en un objetivo terapéutico atractivo [7,15,16]. Los xenoinjertos de ratón que indujeron la sobreexpresión de BCMA crecieron más rápido que el control negativo de BCMA. Esta sobreexpresión conduce a la regulación positiva de las vías del factor nuclear kappa B canónico y no canónico, así como a una mayor expresión de genes esenciales para la supervivencia, el crecimiento, la adhesión, la activación de los osteoclastos, la angiogénesis, la metástasis y la inmunosupresión [15]. En otras revisiones se pueden encontrar detalles adicionales sobre el papel de BCMA en la biología de las células B y MM, incluidas ilustraciones [18-21].

BCMA como biomarcador para el diagnóstico de MM

El MM PC maligno generalmente consta de una pequeña parte de células de la médula ósea, por lo que la identificación precisa de estas células es importante para garantizar que la enfermedad sea representativa [22]. El biomarcador tradicional de MM CD138 es muy específico de la PC, pero desaparecerá rápidamente de la superficie celular cuando el análisis de la muestra se retrasa o la muestra se congela [22]. Por lo tanto, se necesitan biomarcadores adicionales para diagnosticar o controlar el MM.

En comparación con las células mononucleares de médula ósea (BMMC) normales de donantes sanos, el BCMA se expresa en gran medida en los CP malignos recolectados de pacientes con MM, y múltiples estudios han evaluado si los marcadores de BCMA pueden usarse como diagnóstico, pronóstico y / o predicción de hígado de la respuesta a la escleroterapia (Tabla 1) [7,23-28]. En comparación con CD138, BCMA se encuentra fácilmente en muestras de MM retardadas y congeladas [22]. El nivel de BCMA unido a la membrana se puede medir mediante una variedad de técnicas (como citometría de flujo, inmunohistoquímica), pero la citometría de flujo es más sensible que la inmunohistoquímica, aunque debido a diferentes métodos, la cuantificación de los niveles de BCMA en cada estudio puede ser diferente [7,23,28]. Curiosamente, en pacientes recién diagnosticados con MM y RRMM, los PC malignos expresarán ARNm de BCMA en niveles similares,

 

 

Anticuerpo biespecífico

La construcción de anticuerpos biespecíficos se ha modificado para tener especificidad de antígeno dual y puede promover la interacción de célula a célula entre las propias células T del paciente y las células malignas que expresan antígenos específicos del tumor [45]. Como se muestra en una revisión reciente, se han utilizado varias estructuras diferentes para las construcciones de anticuerpos biespecíficos estudiados en ensayos clínicos de tumores [46]. Las formas de estas construcciones que se han estudiado en MM incluyen moléculas BiTE® (adaptador de células T biespecíficas; Amgen) y tecnología DuoBody® (Genmab A / S), entre otras.

La molécula BiTE® es una proteína de fusión que consta de un fragmento variable de cadena simple m (scFv) con una especificidad antigénica única (Figura 1) [45].

Las construcciones de anticuerpos biespecíficos DuoBody® se producen mediante intercambio de brazos Fab, que utiliza mutación y recombinación en la interfaz del anticuerpo CH3-CH3 para combinar homodímeros de cadena pesada y ligera de dos mAb separados en un solo heterodímero Dímero, estructura de anticuerpo biespecífico [47].

 

AMG 420

AMG 420 (anteriormente BI 836909) es una molécula BCMA × CD3 BiTE® que se ha estudiado en pacientes con RRMM (tabla 2). Un informe de datos del estudio de extensión de dosis múltiples de la primera fase (NCT02514239) en humanos, bajo la condición de 400 μg / día, la tasa de respuesta objetiva (TRO) es del 70% (7/10), incluidos 5 CR negativos para MRD (es decir, 50) porcentaje de tasa negativa de MRDA), 1 VGPR y 1 PR [41, 48].
En general, la mediana de tiempo para cualquier respuesta es de 1 mes. Los EA graves (AAG) observados en más de un paciente fueron infecciones y polineuropatía (NP). Los AAG relacionados con el tratamiento incluyeron 2 casos de NP de grado 3 y 1 caso de edema de grado 3. Se observó que tres de los 42 pacientes del estudio de fase 1 tenían síndrome de liberación de citocinas (SRC) de grado 2 o 3. AMG 701 es una molécula BiTE® que se dirige a la vida media prolongada de BCMA. Parece inducir una lisis eficaz dirigida a células T de células MM positivas para BCMA in vitro [52] y está en desarrollo clínico.

 

Conjugado anticuerpo-fármaco

Los ADC son anticuerpos monoclonales que se dirigen a antígenos asociados a tumores (TAA) acoplados a cargas útiles tóxicas, como el inhibidor de la polimerización de tubulina monometil auristatina F (MMAF), pirrolobenzodiazepina (PBD) o inhibidor de la enzima II de polimerización de ARN α-amanitina. Engarce divisible [17, 31, 59, 60].

Una vez unido a las células diana que expresan TAA, el ADC se internaliza y libera una carga útil tóxica para inducir daño al ADN y muerte celular (Figura 2) [17, 39, 59]. El enlazador escindible es procesado por la enzima en la célula diana, y el ADC con el enlazador no escindible requiere la degradación del anticuerpo en el lisosoma para liberar la carga útil [59]. Actualmente, un ADC anti-BCMA (GSK2857916) ha mostrado actividad anti-mieloma en un ensayo clínico de fase 1, mientras que otros se han estudiado en especies preclínicas.

 

GSK2857916

GSK2857916 se estudió en un ensayo clínico de fase 1 en pacientes con MM progresivo (NCT02064387), que incluyó el aumento y la expansión de la dosis (tabla 2) [31, 61]. Se infundió GSK2857916 durante 1 hora cada 3 semanas, y el ORR durante la fase de expansión de la dosis fue del 60% (21/35 pacientes), incluidos dos sCR, tres CR, 14 VGPR y dos PR. La mediana total de SLP de estos pacientes fue de 12,0 meses. Los eventos adversos (EA) de grado 3 o 4 más comunes durante el período de aumento de dosis fueron trombocitopenia (34%) y anemia (17%). Según los informes, el 69% de los pacientes tuvieron eventos corneales, la mayoría de los cuales fueron de leves a moderados, con una duración media de 35 días. GSK2857916 recibió el título de tratamiento innovador por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) en noviembre de 2017,

 

Terapia de células T con CAR anti-BCMA

Varias terapias con células CAR T contra BCMA han demostrado su eficacia en los primeros ensayos clínicos (Tabla 3). Aunque estas construcciones de células CAR T tienen algunas similitudes, difieren en los dominios coestimuladores utilizados (por ejemplo, 4-1BB [33,34,37,72,73], CD28 [27,74,75], OX40 [75]) , región bisagra (por ejemplo, CD8 [27,34,37]), dominio transmembrana (por ejemplo, CD8 [27,37,76], CD28 [33,74]), que se utiliza para generar especies anti-BCMA de scFv (por ejemplo, murino [27,74], humanos [33,37,73,77], llama [32]), y el uso de modificaciones para mejorar la seguridad de la terapia con células CAR T (por ejemplo, receptor del factor de crecimiento epidérmico truncado [73, 74 , 77] u otros interruptores de seguridad [78]).

 

bb2121 y bb21217

La terapia con células T con CAR bb2121 se ha estudiado en pacientes con RRMM con expresión de RRMM y BCMA ≥ 50% en células malignas [34]. La TRO fue del 85% (28/33 pacientes), de los cuales el 45% de los pacientes habían experimentado RC o sCR, y la mediana de duración de la respuesta fue de 10,9 meses. La mediana de la SLP fue de 11,8 meses. Entre los 16 respondedores que evaluaron MRD negativo, el 100% fue MRD negativo en 10-4 células o más, el 94% fue MRD negativo en 10-5 células o más, y el 19% fue MRD negativo en 10-4 células o más. Es MRD negativo en 6 células. Por el contrario, dos pacientes que no respondieron a bb2121 fueron ERM positivos un mes después de la infusión. Los 33 pacientes han experimentado EA y el 97% de ellos ha experimentado al menos EA de grado 1 ≥3. El CRS ocurrió en el 76% de los pacientes, de los cuales 2 pacientes desarrollaron CRS de grado 3. Entre los 14 pacientes con neurotoxicidad, un paciente presentó neurotoxicidad de grado 4 11 días después de la infusión. Según los primeros datos clínicos, bb2121 recibió el título de terapia innovadora de la FDA a fines de 2017.

Otra construcción de células T con CAR similar a bb2121, a saber, bb21217, también se encuentra en investigación clínica [40]. Estas células CAR T se cultivan in vitro en presencia del inhibidor de fosfoinositido 3-quinasa bb007 para promover un fenotipo similar a la memoria, que se especula para aumentar la persistencia y eficacia de las células CAR T. Entre los siete pacientes tratados, el ORR fue del 86% (un sCR, tres VGPR y dos PR) y, a través de la secuenciación de próxima generación, los tres respondedores evaluables fueron ERM negativos. Se observó SRC en el 62,5% (5/8) de los pacientes, incluido 1 caso de SRC de grado 3 con encefalopatía de grado 4 y signos de síndrome de encefalopatía posterior reversible.

Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.

NIH CAR-BCMA se ha estudiado en un ensayo de fase 1 de dosisescalscal en pacientes con expresión uniforme de BCMA en PC con evaluación de escalabilidad [26, 27]. Entre los 16 pacientes que recibieron 9 × 106 células / kg o más, la TRO fue del 81% (13/16). A través de la evaluación de la médula ósea, 2 meses después de la infusión de NIH CAR-BCMA, los 11 pacientes fueron evaluados. Todos los pacientes tenían enfermedades MRD negativas mediante citometría de flujo (límite de detección, 7 × 10-6). La duración de la respuesta del mieloma osciló entre 2 y 51 semanas. De los 11 pacientes con ERM negativos, 6 continuaron respondiendo durante el último seguimiento antes de la publicación. La dosis más baja (sin CRS ≥3) se asocia con una toxicidad leve relacionada con el tratamiento. Sin embargo, a la dosis más alta probada (9 × 106 células / kg), la toxicidad relacionada con el SRC es bastante alta, especialmente para pacientes con una alta carga tumoral. General, El 38% de los pacientes requieren fármacos antihipertensivos para apoyar la reducción de la presión arterial. La toxicidad del sistema nervioso asociada con CRS grave se limita a confusión o delirio, y sólo un paciente experimentó encefalopatía y debilidad muscular compatible con NP.

FCARH143

FCARH143 es una terapia con células CAR T para BCMA humana. Está formulado con una proporción 1: 1 de células T CAR CD4 + y CD8 + para infusión, y expresa el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano no funcional truncado para ayudar a identificar las células T transducidas [73]. Los resultados preliminares de un ensayo clínico de fase 1 en curso de pacientes con RRMM mostraron que el tratamiento con FCARH143 se asoció con la TRO de 6 pacientes evaluables a los 28 días como 100%, y mediante inmunohistoquímica y citometría de flujo, los 6 casos Ninguno de los pacientes detectó hueso anormal PC de médula ósea. Actualmente, la mediana (rango) de seguimiento para todos los pacientes es de 16 (2 a 26) semanas. El 86% de los pacientes experimentaron RSC de grado 2 o inferior y no se observó neurotoxicidad.

LCAR-B38M

LCAR-B38M es un epítopo dual combinado con terapia de células T con CAR para dos epítopos de BCMA diferentes, que se estudió en un ensayo de fase 1 de pacientes con MMRR [32]. La ORR de tres dosis de infusión de LCAR-B38M en 7 días fue del 88% (50/57 casos), incluidos 39 casos de RC, 3 casos de VGPR y 8 casos de RP. La tasa negativa de ERM fue del 63% (36/57 casos). ) Evaluado por citometría de flujo de médula ósea), definido como 1 célula tumoral en <104 células normales. En el momento del corte de los datos antes de la publicación, el 20% de los pacientes que alcanzaron una RP o superior progresaron posteriormente con una mediana de SLP de 15 meses. Los eventos adversos ≥ grado 3 más comunes fueron leucopenia (30%), trombocitopenia (23%) y aspartato aminotransferasa elevado (21%). El 90% (51/57) de los pacientes habían experimentado algún SRC grave, incluidos 4 (7%) pacientes con SRC ≥3, y uno de ellos tenía neurotoxicidad de grado 1. En otro ensayo exploratorio de LCAR-B38M, se observaron 17 pacientes con RRMM en un solo sitio, y su eficacia y seguridad fueron similares, independientemente de si LCAR-B38M se administró mediante tres infusiones o infusiones únicas [79].

JCARH125

JCARH125 es una terapia de células T con CAR completamente humana con un dominio coestimulador de 4-1BB, que se ha estudiado en un ensayo multicéntrico de fase 1/2 en pacientes con MMRR (EVOLVE) [33]. Entre 44 pacientes tratados con una dosis de 50, 150 o 450 × 106 células, la TRO fue del 82% y el 48% de los pacientes alcanzó VGPR o más. La condición de algunos pacientes mejoró con el tiempo, y el día 29 después de la infusión, a través de la secuenciación de próxima generación (definida como ≤1 célula tumoral por 105 células normales), seis de los nueve pacientes evaluables fueron ERM negativos. El CRS ocurre en el 80% de los pacientes y el 9% de los pacientes experimenta CRS de grado ≥3. Se produjo neurotoxicidad de grado 1 a grado 2 y grado ≥3 en el 18 y el 7% de los pacientes, respectivamente.

MCARH171

MCARH171 es una terapia de células T con CAR de origen humano con un sistema de seguridad EGFR truncado, que se ha estudiado en un ensayo de escalada de dosis de fase 1 [77]. En 11 pacientes, la TRO de todos los niveles de dosis probados fue del 64%; los cinco pacientes que recibieron el nivel de dosis más alto probado (≥450 × 106 células) lograron una respuesta objetiva. La duración de la respuesta osciló entre 17 y 235 días. Tres quintas partes de los pacientes fueron tratados con la dosis más alta y su tiempo de respuesta fue de más de 6 meses, mientras que dos pacientes fueron tratados a los 7,5 y 10 meses de seguimiento continuaron respondiendo. Se produjo RSC de grado 1-2 y grado 3 en el 40% y el 20% de los pacientes, respectivamente, y se notificó un caso de neurotoxicidad de grado 2 (encefalopatía).

CARRITO-BCMA

CART-BCMA es una terapia de células T con CAR con scFv humano completo con dominio coestimulador de T4-1BB, que se ha estudiado en un estudio de fase 1 abierto en pacientes con MMRR [37]. Veinticinco pacientes recibieron tratamiento en 3 grupos de dosis con diferentes niveles de dosis de CART-BCMA y / o coadministración de ciclofosfamida (Tabla 3). En los 25 pacientes que recibieron tratamiento, la TRO fue del 48%, y en los pacientes que recibieron niveles de dosis más altos (1-5 × 108 células CART-BCMA), la TRO fue mayor (55%). La mediana (rango) de duración de la respuesta fue de 124,5 (29-939 +) días. Tres pacientes no presentaron ningún progreso en el momento del corte de los datos y la mediana del tiempo de supervivencia general de todos los pacientes que recibieron tratamiento fue de 502 días. Independientemente de la atribución al fármaco del estudio, se observaron EA de grado 3 o superior en el 96% (24/25) de los pacientes. Se observó CRS en el 88% de los pacientes (32% de grado 3 o 4),

 

 

 

 

(fuente: internet, solo referencia)