Cáncer de pulmón 丨 resumen de la investigación de la serie de terapia dirigida a la mutación del EGFR

 

Cáncer de pulmón 丨 Resumen de la investigación de la serie de terapia dirigida a la mutación del EGFR. La mediana de la SLP del grupo de osimertinib fue de 15,8 meses y la mediana de la SLP del grupo de combinación fue de 14,6 meses (HR 1,09; IC del 95%: 0,51-2,32; p = 0,83). No se alcanzó la mediana de SG (HR 2,42 (IC del 95%: 0,82 a 7,15), p = 0,10).

La formación de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) está estrechamente relacionada con una variedad de mutaciones oncogénicas, como la mutación EGFR, el reordenamiento ALK / ROS1, la omisión del exón MET14 y el reordenamiento RET. Por tanto, han comenzado a aparecer fármacos dirigidos. Debido a sus importantes ventajas de alta eficiencia, baja toxicidad y fuerte especificidad, básicamente han ocupado el trono del tratamiento de primera línea del NSCLC.

En 2019, lanzamos la serie de artículos “Cáncer de pulmón 丨 Medicina de precisión”. Debido al rápido desarrollo de medicamentos dirigidos, actualizaremos las terapias dirigidas para que sea más fácil para todos encontrarlas.

 

Resumen del artículo EGFR

Cáncer de pulmón 丨 Medicina de precisión, Terapia dirigida para mutaciones sensibles del EGFR (2019)

EGFR-TKI de primera generación

1. Estudio IPASS: Gefitinib frente a quimioterapia, la SSP es de 9,6 frente a 6,3 meses

2. Estudio ENSURE: erlotinib frente a quimioterapia, la SSP es de 11,0 frente a 5,5 meses

3. Un estudio: metástasis cerebrales, terapia de pulso con erlotinib

4. Estudio CONVINCE: Icotinib frente a quimioterapia, la SLP es de 11,2 frente a 7,9 meses

5. Estudio INCREASE: aumento de icotinib, SLP prolongada en el subgrupo L858R

EGFR-TKI de segunda generación

6. Investigación de la serie LUX-LUNG: Afatinib prolonga la PFS y tiene actividad anti-mutaciones raras

7. Estudio ARCHER 1050: dacomitinib frente a gefitinib, la SG fue de 34,1 frente a 27,0 meses y la reducción de la dosis no redujo el efecto.

EGFR-TKI de tercera generación

8. Estudio ADAURA: el tratamiento adyuvante posoperatorio con osimitinib reduce el riesgo de recurrencia de la enfermedad o muerte en un 80%

9. Estudio AURA3: segunda línea avanzada, osimertinib frente a quimioterapia, SSP 10,1 frente a 4,4 meses, respectivamente

10. Estudio FLAURA: primera línea tardía, osimertinib frente a fármacos dirigidos de primera generación, SG 38,6 frente a 31,8 meses, respectivamente

11. Metástasis cerebral: estudio AURA3, análisis de subgrupos del estudio FLAURA, osimertinib puede prolongar significativamente la SLP

12. Estudio APOLLO: segunda línea tardía, la TRO de ametinib alcanzó el 68,9%, la SLP fue de 12,3 meses; transferencia cerebral SLP prolongada

13. Un estudio: la TRO tardía de segunda línea, vometinib fue del 74,1%, la SSP fue de 9,6 meses; transferencia cerebral SLP prolongada

EGFR-TKIs + anti-vascular

14. A + T (fármacos dirigidos de primera generación): RELAY, NEJ026, investigación ARTEMIS, A + T prolonga la SLP

15. A + T (Osimertinib): no importa la primera o la segunda línea, la SLP no se puede prolongar significativamente

EGFR-TKI + quimioterapia

16. Estudio JMIT: Gefitinib + quimioterapia frente a gefitinib, la SLP es de 15,8 frente a 10,9 meses

17. Estudio NEJ009: Gefitinib + quimioterapia frente a gefitinib, SG 52,5 frente a 38,8 meses

18. Estudio NEJ032A: osimertinib + quimioterapia frente a osimertinib, la SLP es de 14,6 frente a 15,8 meses

Estrategias de tratamiento de la farmacorresistencia

19. Consulte el texto para obtener más detalles.

 

 

EGFR-TKI de primera generación

 

Gefitinib, Erlotinib

Estudio clínico de fase III (IPASS):

En comparación con los regímenes de quimioterapia tradicionales, la terapia dirigida con gefitinib para pacientes con CPCNP avanzado con mutaciones sensibles a EGFR tiene un mejor efecto (TRO: 71,2% frente a 47,3%, mediana de SLP: 9,6 meses frente a 6,3 meses, mediana de SG de bits: 21,6 meses frente a 21,9 meses ), los efectos secundarios tóxicos (como la supresión de la médula ósea) se redujeron significativamente. El estudio identificó al gefitinib como el tratamiento de primera línea para los pacientes con NSCLC mutante de EGFR. Los últimos resultados de IPASS muestran que, independientemente del estado de la mutación EGFR, las tasas de supervivencia general de los dos grupos de pacientes son similares.

Estudio clínico de fase III (ENSURE):

La mediana de SLP del grupo de erlotinib y del grupo de quimioterapia fue de 11,0 meses y 5,5 meses, respectivamente, la mediana de SG fue de 26,3 meses y 25,5 meses, y la ORR fue de 62,7% y 33,6%, respectivamente.

Metástasis cerebrales

Cáncer de pulmón, metástasis cerebrales por mutación EGFR, también puede probar la terapia de pulso con erlotinib

Lcotinib (China)

Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado en paralelo (ICOGEN):

Muestra que icotinib tiene una eficacia similar a gefitinib en el tratamiento del CPCNP en estadio IIIB / IV, pero su tolerabilidad y seguridad son mejores que gefitinib. Un ensayo posterior de fase IV confirmó aún más esto.

Ensayo clínico aleatorizado abierto de fase III (CONVINCE):

Se comparó el uso de primera línea de icotinib y quimioterapia tradicional (“cisplatino + pemetrexed” combinado con terapia de mantenimiento con pemetrexed) para el tratamiento de pacientes con CPCNP con mutaciones sensibles al EGFR en estadio IIIB / IV. Los resultados mostraron que la mediana de SLP del grupo de icotinib fue significativamente mayor que la del grupo de quimioterapia (11,2 meses frente a 7,9 meses) y el primero fue significativamente mejor en seguridad y tolerabilidad que el segundo, pero no hubo diferencias significativas en el mediana de SG entre los dos grupos.

AUMENTAR la investigación:

Icotinib, un fármaco dirigido contra el cáncer de pulmón, ¿puede aumentar la dosis para aumentar la eficacia?

 

 

EGFR-TKI de segunda generación

Aunque los EGFR-TKI de primera generación mostraron eficacia clínica en el tratamiento del CPCNP avanzado, la mediana de SG no mostró una ventaja significativa en comparación con la quimioterapia tradicional y es fácil resistir la resistencia a los medicamentos.

Afatinib

Ensayos clínicos de fase III (LUX-LUNG3, LUX-LUNG6):

Todos mostraron que afatinib como tratamiento de primera línea para pacientes con adenocarcinoma de CPCNP mutante EGFR, en comparación con la quimioterapia estándar tradicional, la mediana de la SLP y la TRO mejoraron significativamente, pero no hubo una diferencia significativa en la mediana de SG. En el último análisis del subgrupo LUX-LUNG6, afatinib mostró una mejora significativa en la mediana de SG de los pacientes con mutación EGFR 19del en comparación con el grupo de quimioterapia (mediana de SG: 31,6 frente a 16,3 meses), pero en pacientes con mutación L858R no existe tal diferencia.

Ensayo clínico de fase ⅡB (LUX-LUNG7):

Se comparó la eficacia de afatinib y gefitinib en pacientes con mutaciones de EGFR (19del, L858R), la TRO de afatinib y gefitinib (70% frente a 56%), la mediana de SLP (11,9 meses frente a 10,9 meses) y el tiempo de fracaso del tratamiento (TTF). : 13,7 meses frente a 11,5 meses) fueron estadísticamente significativas, pero la mediana de SG no fue estadísticamente significativa, y la diferencia en la eficacia entre los subgrupos 19del y L858R tampoco fue estadísticamente significativa. Sin embargo, para los pacientes con mutaciones de EGFR no clásicas (como L861Q, G719S, etc.), la eficacia de los EGFR-TKI de primera y tercera generación no es ideal, y afatinib puede mejorar significativamente los beneficios de supervivencia de dichos pacientes.

Mutaciones raras

Cómo tratar el cáncer de pulmón con mutaciones de EGFR poco frecuentes, pruebe afatinib

 

Dacomitinib

ARCHER 1050 es un estudio clínico de fase III abierto, aleatorizado, multicéntrico y global, cuyo objetivo es comparar la eficacia y seguridad de dacomitinib y gefitinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con CPCNP avanzado con mutaciones sensibles a EGFR. El dacomitinib EGFR TKI de segunda generación es un inhibidor de pan-HER (EGFR / HER1, HER2 y HER4) que puede unirse de forma selectiva e irreversible a su receptor de la familia HER, lo que proporciona una inhibición a largo plazo.

Diseño del estudio (excluida la transferencia cerebral)

Características basales del paciente

 

Los datos del estudio ARCHER 1050 publicados por la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) de 2018 mostraron que, en comparación con el grupo de gefitinib, el grupo de dacomitinib tuvo una supervivencia libre de progresión (SSP) y una SG prolongadas [1], Dacotinib se convirtió en el primer EGFR TKI para proporcionar una mejora de la SG clínicamente significativa. Según los resultados de la investigación ARCHER 1050, Dacotinib se ha incluido en la lista mundial y también se aprobó para su inclusión nacional en mayo de 2019.

En ESMO Asia 2019, después de 47,9 meses de seguimiento, se actualizaron los datos de SG del estudio ARCHER 1050 [2]. La SG en el grupo de dacomitinib y el grupo de gefitinib fue de 34,1 meses frente a 27,0 meses, respectivamente. En los pacientes asiáticos, la mediana de SG de los dos grupos fue de 37,7 meses frente a 29,1 meses, un aumento de 8,6 meses (prueba bilateral P = 0,0457).

 

SO de población total

Análisis de subgrupos

Según el análisis del tipo de mutación genética del paciente, la mediana de SG de los pacientes con mutación 19del, el grupo de dacomitinib y el grupo de gefitinib fue de 36,7 meses frente a 30,8 meses, respectivamente; en los 21 pacientes con mutación L858R, la mediana de SG de los dos grupos fue respectivamente de 32,5 meses frente a 23,2 meses. Además, el estudio también encontró que después de que se redujo la dosis de dacomitinib, no afectó el beneficio de SG del paciente.

Reducción de dosis frente a SG en población asiática

SG en pacientes a distintos niveles de dosis

En 2021, Lung Cancer anunció los resultados actualizados del estudio Fase III ARCHER 1050 [3]: En la población china, dacomitinib en comparación con gefitinib, la ORR de los dos grupos fue 77,1% frente a 72,7% y la SLP fue 16 respectivamente. . Meses frente a 9,2 meses, la SG fue de 32,5 meses y 24,9 meses, respectivamente, y el beneficio de SG fue consistente con la población general del estudio y la población asiática.

SLP evaluada por el IRC

OS chino multitud

Según el análisis basado en el tipo de mutación genética del paciente, en pacientes con mutación 19del, la mediana de SG del grupo de dacomitinib y del grupo de gefitinib fue de 33,2 meses frente a 25,9 meses, respectivamente; en los pacientes con la mutación 21 L858R, la mediana de SG de los dos grupos fue, respectivamente, 26,7 frente a 23,2 meses.

Población china PFS: 19del (arriba), L858R (abajo)

Sistema operativo chino: 19del (arriba), L858R (abajo)

 

Seguridad:

En la población asiática, los eventos adversos (EA) más comunes en el grupo de dacomitinib fueron diarrea (90,6%), paroniquia (64,7%), dermatitis acnoidea (56,5%), estomatitis (51,2%) y gemfibrilar. en el grupo de tinib hubo diarrea (56,8%), elevación de la alanina aminotransferasa (ALT) (46,0%) y elevación de la aspartato aminotransferasa (AST) (42,6%). En todos los pacientes que recibieron tratamiento de reducción de dosis de dacomitinib, después de la primera y segunda reducción de dosis, la incidencia de diarrea de grado 3, estomatitis, erupción cutánea, piel seca, etc. generalmente disminuyó.

 

 

EGFR-TKI de tercera generación

En la actualidad, el uso clínico de EGFR-TKI para tratar el CPCNP avanzado es eficaz, pero la mayoría de los pacientes desarrollan resistencia a los fármacos después de 6 a 13 meses de tratamiento, lo que se manifiesta como progresión del tumor. Este fenómeno se denomina "resistencia secundaria a los medicamentos". El mecanismo de resistencia a los fármacos más común de los EGFR-TKI de primera y segunda generación es la mutación T790M en el exón 20 (40% -55%), y los EGFR-TKI de tercera generación son fármacos diseñados específicamente para la mutación T790M.

Osimertinib

Tratamiento adyuvante posoperatorio

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Investigación AURA3

El estudio AURA-3 [4] es un estudio clínico aleatorizado, prospectivo, de fase III que incluye pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico que han recibido un tratamiento farmacológico similar a los TKI de primera generación y tienen mutaciones T790M, y aquellos que cumplen con los criterios de inscripción, reciben osimertinib 80 mg en una proporción de 2: 1, por vía oral, una vez al día o quimioterapia, el régimen de quimioterapia es pemetrexed (500 mg / m2), combinado con cisplatino 75 mg / m2 o carboplatino (AUC = 5 ), la quimioterapia se realiza cada tres semanas y el límite superior de tratamiento es de 6 ciclos. El tratamiento debe continuarse hasta que la enfermedad progrese, se produzca una toxicidad intolerable o se retire el consentimiento informado.

Cuando los pacientes se someten a pruebas de detección, deben proporcionar sangre periférica y realizar la prueba T790M según el método Cbas. Los pacientes que no han progresado después de recibir quimioterapia de doble fármaco que contiene platino pueden recibir terapia de mantenimiento con pemetrexed. Al mismo tiempo, esta parte de los pacientes puede recibir tratamiento con osimertinib, pero no se permite la aplicación combinada de pemetrexed y osimertinib. Si el investigador cree que el paciente puede continuar beneficiándose del tratamiento con osimertinib después de que la enfermedad progresa, el paciente puede continuar recibiendo el tratamiento farmacológico.

El criterio de valoración principal de AURA-3 es la SLP evaluada por el investigador, y la SG y las líneas de seguridad son criterios de valoración secundarios. Todos los pacientes que recibieron aleatorización constituyeron un conjunto de análisis completo, y los pacientes que recibieron al menos un tratamiento de quimioterapia u osimertinib constituyen un conjunto de análisis de seguridad. La SG se define como el tiempo desde el inicio de la aleatorización hasta la muerte del paciente por todas las causas, y la evaluación de la eficacia se realiza cada 6 ciclos. El estudio utiliza el método RPSFTM para corregir el efecto cruzado.

Al final de los datos finales, 415 pacientes habían recibido al menos un tratamiento con el fármaco del estudio. Hubo 279 y 136 pacientes en el grupo de osimertinib y 136 pacientes en el grupo de quimioterapia, respectivamente. El 73% de los pacientes que recibieron quimioterapia de doble fármaco con platino recibieron de forma cruzada osimertinib después de la progresión. Las características iniciales entre los dos grupos fueron equilibradas y comparables. El tiempo medio de exposición al tratamiento fue de 13,8 meses y 4,3 meses, respectivamente. En el momento del análisis de los datos, el 10% y el 0% de los pacientes de los dos grupos seguían recibiendo el tratamiento con el fármaco del estudio. En el análisis de datos final, el 67% y el 66% de los pacientes en el grupo de osimertinib y el grupo de quimioterapia tuvieron muertes. El 21% y el 19% de los pacientes de los dos grupos todavía estaban sometidos a seguimiento de supervivencia.

 

Los resultados de AURA3 publicados anteriormente informaron [5], mediana de SLP (10,1 meses frente a 4,4 meses), ORR (71% frente a 31%) en el grupo de osimertinib y grupo de quimioterapia, y mediana de SLP de 144 casos de metástasis en el SNC (8,5 meses frente a 4,2 meses ), ADR (23% frente a 47%).

En 2020, "Ann Oncol" publicó la SG final, y la mediana del tiempo de seguimiento de los dos grupos fue de 23,5 meses y 20,3 meses, respectivamente. La mediana de SG del grupo de osimertinib y del grupo de quimioterapia fue de 26,8 meses y 22,5 meses, respectivamente, HR = 0,87, P = 0,277, la diferencia no fue estadísticamente significativa. Las tasas de SG a 12 meses de los dos grupos fueron 83% y 78%, las tasas de SG a 24 meses fueron 55% y 43%, y las tasas mensuales de SG del 36% fueron 37% y 30% (Figura 2).

Análisis de SO de los dos grupos

Análisis de subgrupos de SG

 

 

Análisis de subgrupos:

En la gran mayoría de los subgrupos, osimertinib mostró una mejor eficacia, pero en los hombres y el subgrupo con metástasis en el sistema nervioso central al inicio del estudio, los primeros en recibir quimioterapia mostraron una mejor tendencia de beneficio. Según el análisis de sangre periférica, la mediana de SG de los pacientes con mutación T790M negativa en sangre periférica fue de 34,9 meses, que fue numéricamente mejor que los 23,9 meses de los pacientes positivos. Después de ajustar los efectos cruzados, la SG de los dos grupos fue de 26,8 meses y 15,9 meses, respectivamente.

Seguridad:

Los resultados del análisis de seguridad son consistentes con informes anteriores y no hay nuevas señales de seguridad. En los dos grupos, el 85% y el 89% de los pacientes presentaron reacciones adversas, entre las que la incidencia de reacciones adversas superiores al grado 3 fue del 9% y el 34%, respectivamente. La incidencia de enfermedad pulmonar intersticial y neumonía en el grupo de osimertinib fue del 2% y el 3%, respectivamente. Entre ellos, el 1% y el 2% de la enfermedad pulmonar intersticial y la neumonía se consideraron relacionados con el fármaco del estudio. Hubo 4% y 1% de pacientes en los dos grupos, respectivamente, que murieron debido a reacciones adversas.

Investigación FLAURA

556 pacientes no tratados con cáncer de pulmón avanzado (mutación EGFR: exón 19 del. O L858R) fueron asignados aleatoriamente a dos grupos de tratamiento: grupo de osimertinib y otros EGFR-TKI. El estudio no excluye a los pacientes con síntomas estables de metástasis en el SNC. Todos los pacientes recibieron el tratamiento farmacológico del ensayo hasta que la enfermedad progresó o los efectos secundarios no pudieron ser tolerados o el paciente se retiró voluntariamente del ensayo. Los pacientes de control con progresión de la enfermedad confirmada o mutación T790M pueden pasar al tratamiento con osimertinib sin cegamiento.

Los datos al 12 de junio de 2017 del análisis del estudio FLAURA anterior mostraron que [6], la TRO del grupo de osimertinib y del grupo de EGFR-TKI de primera generación fueron similares (80% frente a 76%), y la mediana de SLP ( 18,9 meses frente a 10,2 meses), ADR (34% frente a 45%).

En enero de 2020, "N Engl J Med" anunció los resultados finales de la investigación [7]. La mediana de supervivencia general de osimertinib en el tratamiento de primera línea del CPCNP fue de 38,6 meses (IC del 95%, 34,5-41,8), y la mediana global la supervivencia del grupo de control fue de 31,8 meses (IC del 95%, 26,6-36,0), (Riesgo de muerte [HR] = 0,80; IC del 95,05%, 0,64-1,00; P = 0,046). Después de 3 años de tratamiento, 79/279 casos (28%) en el grupo de osimertinib y 26/277 casos (9%) en el grupo de control continuaron recibiendo la medicación de prueba, con una mediana de tiempo de 20,7 meses frente a 11,5 meses, respectivamente. . El 42% de los pacientes del grupo de osimertinib informaron eventos adversos de grado 3 o superior, en comparación con el 47% del grupo de control.

SO

Análisis de subgrupos

Discusión: Los pacientes incluidos en FLAURA eran todos NSCLC avanzado con mutación EGFR positiva sin tratar. Estos pacientes recibieron una SSP más prolongada y una SG más prolongada después de recibir el tratamiento con osimertinib. Los dos grupos fueron seguidos durante al menos 39 meses. Incluso si hubo un cruce del grupo de control al grupo de ositinib, la mediana de supervivencia general del grupo de ositinib fue 6,8 meses más larga que la del grupo de control, lo que redujo el riesgo de muerte en un 20%. Además, el número de pacientes del grupo de ositinib que continuaron recibiendo el tratamiento farmacológico del ensayo a los 36 meses fue tres veces mayor que el del grupo de control. Aunque los pacientes del grupo de osimertinib tardaron más en tomar el fármaco, la incidencia de eventos adversos fue similar.

En el análisis estratificado, la mayoría de los subgrupos observaron un beneficio de supervivencia con osimertinib y un beneficio de supervivencia global con osimertinib. Además, el beneficio de supervivencia de cada subgrupo es diferente. En pacientes asiáticos y el subgrupo de mutación L858R, la razón de riesgo es cercana a 1.0 [2020ESMO 丨 Cáncer de pulmón, resumen de los últimos avances en terapia dirigida, los datos chinos muestran una SG prolongada] Supervivencia de KM de pacientes asiáticos La curva muestra que hay una beneficio de osimertinib y ha continuado durante aproximadamente 3 años. Como segundo criterio de valoración del estudio, los datos del análisis de subgrupos de la población asiática en este estudio no son suficientes para el análisis de la SG. En otras palabras, no se sabe si se beneficiará el uso de primera línea de NSCLC para la supervivencia general en las poblaciones asiáticas.

Estudios anteriores han confirmado que el osimertinib en pacientes con mutaciones de EGFR T790M es más eficaz que otros tratamientos de EGFR-TKI. Por lo tanto, el estudio permitió que el grupo de control pasara al grupo de ositinib, lo que puede conducir a una mOS prolongada en el grupo de control (31,8 meses). Estudios anteriores han demostrado que la mOS del tratamiento de primera o segunda línea con EGFR-TIK es de entre 18 y 28 meses. El reciente estudio ARCHER 1050 mostró que la mOS de gefitinib y dacomitinib fue de 26,8 meses frente a 34,1 meses, respectivamente. Pero el estudio ARCHER 1050 es diferente de FLAURA en que no incluyó pacientes con metástasis en el SNC, y la metástasis en el SNC significa un período de supervivencia más corto.

El estudio FLAURA permitió a los pacientes que se confirmó que eran positivos para la mutación EGFR T790M pasar al grupo de ositinib para el tratamiento de segunda línea después de que la enfermedad progresó. Una vez que la enfermedad progresa, casi el 50% de los pacientes que utilizan EGFR-TKI de primera y segunda generación desarrollarán EGFR T790M, que crea un factor de impulso biológico para el tratamiento de segunda línea de osimertinib. En el mundo real, se ha informado que el 25-39% de los pacientes reciben tratamiento con EGFR-TKI de primera y segunda generación y continúan recibiendo osimertinib como tratamiento de segunda línea. En el grupo de control del estudio FLAURA, el 31% (85/277) de los pacientes fueron utilizados de forma cruzada con osimertinib como primer tratamiento de seguimiento.

El tratamiento de seguimiento recibido en los dos grupos fue básicamente consistente con las recomendaciones de las guías de tratamiento. El primer tratamiento de seguimiento para la mayoría de los pacientes en el grupo de osimertinib fue la quimioterapia, mientras que el uso cruzado de osimertinib en el grupo de control fue el tratamiento de seguimiento más común. La proporción de los dos grupos que recibieron otro régimen que contenía EGFR-KTI (excluyendo osimertinib) fue similar. La proporción de pacientes que recibieron el segundo tratamiento de seguimiento en los dos grupos fue similar, y los tipos de tratamiento recibidos también fueron similares.

En estos dos grupos, aproximadamente el 30% de los pacientes interrumpieron el fármaco de prueba y no recibieron el primer tratamiento de seguimiento, porque aproximadamente el 70% de ellos murieron. Los datos son consistentes con los resultados de estudios previos de tratamiento con EGFR-KTI.

Entre los pacientes con NSCLC con mutaciones en EGFR, aproximadamente el 25% de los pacientes tienen metástasis en el SNC en el momento del diagnóstico y casi el 50% de los pacientes tienen metástasis en el SNC dentro de los 3 años posteriores al diagnóstico. Los resultados del estudio anterior de FLAURA mostraron que osimertinib también es activo para la metástasis del SNC. La tasa de supervivencia libre de progresión a los 18 meses fue del 58% frente al 40% en el grupo de oscitinib y el grupo de control (riesgo de progresión de la enfermedad [HR], 0,48; IC del 95%, 0,26-0,86).

Para comprender el mecanismo de resistencia después del tratamiento de primera línea y determinar el método de tratamiento apropiado, el mecanismo de tolerancia molecular es una consideración importante. Los datos preliminares indican que el mecanismo de resistencia de osimertinib en el tratamiento de primera línea es similar al de los pacientes que reciben osimertinib como tratamiento de segunda línea de la mutación T790M. Este mecanismo de resistencia también es similar a las mutaciones raras (excepto T790M) que utilizan EGFR-KTI de primera y segunda generación para resistir. Un estudio ELIOS de fase II está siendo objeto de un estudio más profundo (NCT03239340). También están en curso dos estudios basados ​​en el mejor modelo de tratamiento para la resistencia después de recibir la terapia de primera línea con osimertinib, el estudio ORCHARD y SAVANNAH.

En conclusión, el uso de osimertinib en el tratamiento de primera línea del NSCLC mutante de EGFR puede lograr una supervivencia general más prolongada y una seguridad similar a la de otros EGFR-TKI.

 

Metástasis cerebrales

Análisis de subgrupos AURA3:

La mediana de SLP (11,7 meses frente a 5,6 meses) y ORR (70% frente a 31%) de las metástasis del SNC en los grupos de osimertinib y quimioterapia;

Análisis de subgrupos FLAURA:

La mediana de SLP (no alcanzada frente a 13,9 meses) y la TRO (66% frente a 43%) en el grupo de osimertinib fueron significativamente mejores que en el grupo de tratamiento estándar.
No tenga miedo de las metástasis cerebrales y meníngeas del cáncer de pulmón, también podría probar con osimertinib

 

Ametinib

Blockbuster 丨 El Ametinib EGFR-TKI nacional de tercera generación, con un efecto curativo sorprendente, apareció en AACR
"Excelencia en China, la era de Merlot": el tratamiento de primera línea del NSCLC, Ametinib ha logrado un gran avance en la terapia dirigida del cáncer de pulmón !

Vometinib

La reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) de 2020 anunció los resultados del estudio de fase IIb de vomitinib [8]. La tasa de respuesta objetiva (TRO) de vomitinib en el tratamiento del CPCNP localmente avanzado o metastásico con mutación EGFR T790M positiva es del 74,1%, la tasa de control de la enfermedad (DCR) es del 93,6%, la supervivencia libre de progresión de la enfermedad (SLP) es de 9,6 meses y también muestra un fuerte efecto sobre las metástasis cerebrales con mal pronóstico.

En la 21ª Conferencia Mundial sobre Cáncer de Pulmón (WCLC 2020) celebrada este año, se anunciaron los resultados del análisis de vomitinib en el tratamiento del NSCLC con metástasis en el SNC [9]. Este resultado proviene del estudio de expansión de dosis de fase I-II de vomitinib en el tratamiento del CPCNP localmente avanzado o metastásico con mutación EGFR T790M positiva. Los resultados mostraron que la ORR en el SNC del tratamiento con 80 mg de vomitinib en pacientes con CPCNP con metástasis en el SNC fue del 60,0%, y la ORR en el SNC del tratamiento con 160 mg de vomitinib en pacientes con CPCNP con metástasis en el SNC fue del 84,6% y la DCR fue del 100%.

Resultados de eficacia de pacientes con metástasis en el SNC en diferentes grupos de dosis (fecha de corte de datos: 2020-01-29)

Abreviaturas: SNC, sistema nervioso central; cEFR, conjunto de eficacia evaluable del SNC; cFAS, conjunto de análisis completo del SNC; ORR, tasa de respuesta objetiva; DCR, tasa de control de enfermedades; SLP: supervivencia libre de progresión; NR, no alcanzado

En términos de seguridad, el 26% de los pacientes en el grupo de tratamiento con vometinib observaron eventos adversos (EA) de grado ≥3, el 11% de los cuales estaban relacionados con el tratamiento, y cada evento adverso relacionado con el tratamiento de grado ≥3 no fue superior al 1%; La incidencia de diarrea y erupción relacionadas con el tratamiento es relativamente baja, del 5% y 7%, respectivamente, y ambas son de grado 1 a 2. Las reacciones adversas de grado ≥3 relacionadas con el tratamiento más frecuentes fueron principalmente elevación de aspartato aminotransferasa (1% ), elevación de alanina aminotransferasa (1%) y elevación de gamma glutamil transpeptidasa (1%). No se encontraron eventos inesperados Eventos adversos especiales.

El 3 de marzo de 2021, la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos aprobó el vomitinib condicionalmente basándose en los resultados de la investigación anterior durante o después del tratamiento previo con el inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) cáncer de pulmón celular (CPCNP) que han tenido progresión de la enfermedad y han confirmado la presencia de mutación EGFR T790M positiva.

 

EGFR-TKIs + anti-vascular

A + T (fármaco dirigido de primera generación)

Cáncer de pulmón 丨 Régimen de tratamiento de mutación de EGFR A + T, la eficacia es comparable a la de osimertinib
Cáncer de pulmón 丨 Eficacia de la terapia anti-vascular combinada dirigida y mecanismo de resistencia a los medicamentos
A + T (medicamentos dirigidos de tercera generación)

Osimertinib + Bevacizumab

Investigación del WJOG-8715L [12]:

Este es un estudio controlado aleatorizado de fase II para observar la eficacia de osimertinib combinado con bevacizumab en el tratamiento de pacientes positivos para T790M (tratamiento de segunda línea). Se inscribieron un total de 81 pacientes, 40 pacientes y 41 pacientes se inscribieron en el grupo de terapia combinada y el grupo de osimertinib como agente único, respectivamente. Sin embargo, varios parámetros fueron peores en el grupo de tratamiento combinado.

La mediana de SLP en el grupo de terapia combinada y el grupo de osimertinib como agente único fue de 9,4 meses y 13,5 meses, respectivamente (HR 1,44, IC del 95%, 1,00-2,08, P = 0,20), es decir, en el grupo de osimertinib Combinación de bevacizumab la terapia basada en el tratamiento en realidad aumentó el riesgo de progresión de la enfermedad en casi 1,5 veces. Los datos de SG de los dos grupos fueron similares, no se alcanzaron y 22,1 meses (P = 0,96), solo ORR fue mejor en el grupo de tratamiento combinado, con 68% y 54% en los dos grupos, respectivamente.

PFS

SO

 

Un estudio: 

Un estudio clínico de fase 1/2 que explora la eficacia y seguridad del osimertinib de primera línea combinado con bevacizumab (tratamiento de primera línea). Se inscribieron un total de 49 pacientes en el estudio y la mediana de la SLP fue de solo 19,0 meses. Aunque no existe un grupo de control, según el estudio FLAURA sabemos que el tratamiento de primera línea de los pacientes con mutaciones 19del o 21L858R, incluso si osimertinib solo tiene SLP, ha alcanzado los 18,9 meses, y el bevacizumab combinado no parece tener un efecto aumento sustancial de datos. Además, los estudios sugieren que la detección de mutaciones de EGFR en el ctDNA en la semana 6 se asocia con una mediana más corta de SLP y SG.

ctDNA y OS, PFS

 

Osimertinib + ramucirumab

Otro estudio:

El estudio clínico de osimertinib combinado en el tratamiento de pacientes con CPCNP avanzado con mutación T790M. Se inscribió un total de 25 pacientes en el grupo. Durante la fase de dosis anti-escalada, no se observó toxicidad limitante de la dosis en los 3 pacientes incluidos. Por lo tanto, durante la fase de expansión de la cohorte, se incluyeron 22 pacientes adicionales y un total de 25 pacientes recibieron al menos tratamiento. Con base en la exploración de dosis de Fase I, se determinó que la dosis posterior del paciente era ramucirumab 10 mg / kg, una vez cada dos semanas, combinado con osimertinib 80 mg, por vía oral, una vez al día.

La TRO confirmada de todo el grupo de pacientes fue del 76%, y otro 16% de los pacientes se evaluó como DE, y la duración media de la respuesta fue de 13,4 meses. Las ORR de los pacientes con y sin metástasis cerebrales al inicio del estudio fueron 87% y 60%, respectivamente. La mediana de la SLP de todo el grupo fue de 11 meses y las tasas de SLP a los 6 meses, 12 meses y 24 meses fueron del 67%, respectivamente. , 50% y 20%. Para los pacientes con y sin metástasis cerebrales al inicio del estudio, la mediana de SLP fue de 14,7 meses y 10,9 meses, respectivamente.

 

EGFR-TKI + quimioterapia

Investigación JMIT (Fase II):

La mediana de la SLP de los pacientes no tratados con CPCNP avanzado con mutaciones sensibles a EGFR tratados con gefitinib combinado con pemetrexed y gefitinib fue de 15,8 meses y 10,9 meses, respectivamente.

Investigación NEJ009:

Sobre la base de los resultados del estudio JMIT, se llevó a cabo un estudio de fase III. Se inscribieron 345 pacientes con NSCLC avanzado que fueron tratados recientemente con mutaciones sensibles a EGFR. Los resultados mostraron que, en comparación con el grupo de gefitinib (n = 173), el grupo de gefitinib + carboplatino + pemetrexed (n = 172) mostró una eficacia superior, con una mediana de SLP de 11,2 meses y 20,9 meses, respectivamente, la TRO fue del 67% y 84 %, y la mediana de SG fue de 38,8 meses y 52,2 meses, respectivamente. La incidencia de reacciones adversas de grado 3 y superiores en el grupo de combinación fue mayor (31,4% frente a 65,1%), principalmente inhibición de la médula ósea, la tolerancia general es mejor.

Estudio NEJ032A (2020WCLC)

Para el tratamiento de primera línea de la mutación T790M, el osimertinib solo es mejor que la quimioterapia combinada

Osimertinib ha sido aprobado para el tratamiento de primera línea de EGFR + NSCLC avanzado, así como el tratamiento de segunda línea de la mutación T790M después del tratamiento inicial, pero aún se desconoce la seguridad de osimertinib combinado con quimioterapia. NEJ032A es un estudio aleatorizado de fase II para comparar osimertinib como agente único frente a osimertinib + carboplatino + pemetrexed como tratamiento de primera línea en pacientes con progresión de EGFR-TKI. Se inscribió un total de 62 pacientes en el estudio, y se dividieron al azar en el grupo de osimertinib como agente único y el grupo de quimioterapia combinada en una proporción de 1: 1.

Diseño de la investigación

PFS

 

Resultados de la investigacion:

1) La mediana de la SLP del grupo de osimertinib fue de 15,8 meses y la mediana de la SLP del grupo de combinación fue de 14,6 meses (HR 1,09; IC del 95%: 0,51-2,32; p = 0,83). No se alcanzó la mediana de SG (HR 2,42 (IC del 95%: 0,82 a 7,15), p = 0,10). La tasa de respuesta del grupo de osimertinib fue del 71,4% y la tasa de respuesta del grupo de combinación fue del 53,6%. En el grupo de osimertinib, la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento (G) ≥ grado 3 fue del 45,2% y en el grupo de combinación fue del 83,9%.

2) Este es el primer estudio aleatorizado sobre la eficacia y seguridad de osimertinib combinado con quimioterapia en pacientes con NSCLC con mutaciones sensibilizantes de EGFR. El estudio no alcanzó el criterio de valoración principal. 
A partir de los datos actuales, la eficacia de los grupos de quimioterapia de agente único y de combinación no es muy diferente, e incluso el osimertinib es más eficaz como agente único y tiene menos efectos secundarios. La investigación respalda aún más el efecto clínico de osimertinib como agente único.

Resumen de focalización + anti-vascular / quimioterapia

A juzgar por los datos existentes, la estrategia de tratamiento combinado para pacientes con CPCNP avanzado no parece ser adecuada para osimertinib; en el campo de la terapia adyuvante postoperatoria, la quimioterapia combinada parece ser mejor, pero aún hay que esperar a que el estudio NeoADAURA dé una conclusión confirmatoria.

Aunque la quimioterapia combinada EGFR-TKI de primera generación y la terapia anti-angiogénesis ha sido respaldada por numerosos datos de investigación clínica de fase II y fase III, en la actualidad, la estrategia de terapia de combinación de fármacos de tercera generación basada en osimertinib no ha arrojado resultados positivos significativos.

Por lo tanto, si considera la terapia combinada, la generación actual de medicamentos aún puede ser la primera opción.

 

 

(fuente: internet, solo referencia)