Competencia de diferentes vacunas COVID-19

 

Competencia de diferentes vacunas COVID-19. La proteína de pico de coronavirus es una proteína de fusión de virus de clase I que puede mediar en la unión del virus al receptor del huésped.

La longitud de la proteína S N-glicosilada varía mucho entre diferentes coronavirus, aproximadamente 1100aa-1600aa, y el peso molecular puede alcanzar hasta 220 kDa. La proteína de pico trimérico forma picos en forma de varilla de 18-23 nm de largo, que se distribuyen en la superficie de la membrana del coronavirus. La proteína de pico es un sitio importante de anticuerpos neutralizantes del hospedador y un objetivo clave para el diseño de vacunas.

La proteína de pico contiene dos subunidades con diferentes funciones: la subunidad S1 suele ser esférica y contiene un dominio de unión al receptor que puede unirse al receptor del huésped; la subunidad S2 promueve el proceso de fusión de membranas entre el virus y la célula huésped.

La subunidad S1 de la proteína Spike del coronavirus β contiene múltiples dominios AD, de los cuales los dominios A y B constituyen el dominio receptor RBD. La subunidad S2 está muy conservada y contiene fragmentos de proteínas clave que promueven la fusión de virus y células, incluidos péptidos de fusión, dos regiones de repetición de heptapéptidos (HR1 y HR2) y dominios transmembrana. El dominio transmembrana de S2 también está muy conservado entre coronavirus de diferentes géneros.

La figura anterior ilustra: La proteína (S) de pico de SARS-CoV-2 se une al complejo ACE2 / transportador de aminoácidos neutros B0AT1. El modelo se genera superponiendo el dominio de unión al receptor (RBD) de S (mostrado por la representación de la superficie) en un S RBD aislado, la posición de unión del S RBD en el receptor ACE2 (mostrado en verde) se ha pasado a través de un Microscopio crioelectrónico Realice experimentos para determinar. Tenga en cuenta que ACE2 es un acompañamiento conocido del transportador de aminoácidos B0AT1, que se utiliza para ayudar a estabilizar y facilitar la determinación de la estructura EM de baja temperatura de ACE2. Hay 2 copias de monómero de ACE2 en el complejo receptor, y cada copia se une a un S RBD aislado, como se muestra en la figura.

Investigadores del Departamento de Microbiología de la Universidad de Manitoba en Canadá han resumido las principales vacunas actualmente en desarrollo a través de la investigación sobre el SARS-CoV-2 y la investigación de vacunas contra el nuevo coronavirus.

Los investigadores mencionaron por primera vez las trampas en el diseño de vacunas, que merecen nuestra atención. Estas son las 6 mutaciones diferentes en la proteína S de aislados derivados de pacientes. Sin embargo, estas mutaciones no parecen afectar la patogenicidad del virus. Los polimorfismos de un solo nucleótido se usan comúnmente para medir procesos evolutivos, especialmente en genomas virales que usan ARN incorrecto y dependen de la ARN polimerasa para la replicación. En otro estudio que utilizó el modelado de genes de polimorfismo de un solo nucleótido, se descubrieron mutaciones en proteínas básicas que incluyen S, enzima original de ARN, nucleoproteína y ARN polimerasa. Al desarrollar una vacuna contra el SARS-CoV-2, es importante considerar la posibilidad de que aparezcan mutaciones en el futuro, que pueden eludir la eficacia de la vacuna. De hecho,

 

 

 

Candidatos a la vacuna del SARS-CoV-2 actualmente en ensayos clínicos de fase III

Los adenovirus son generalmente seguros y las vacunas se pueden implementar rápidamente en entornos industriales con facilidad. El adenovirus contiene un genoma de ADN bicatenario de ∼34-43 kb y contiene 4 regiones tempranas (E1, E2, E3 y E4). En el caso de utilizar vectores de adenovirus para desarrollar vacunas contra el SRAS-CoV-2, los principales transgenes que se utilizan actualmente son la proteína S o fragmentos de la misma, especialmente RBD, aunque algunos utilizan virus para expresar múltiples genes del SRAS-CoV-2. En general, existen dos estrategias para la producción de virus recombinantes: una usa la recombinación en células bacterianas y la otra usa medio de recombinación Cre en células 293Cre.

 

Figura 2. Diseño de adenovirus recombinantes y estrategia de recombinación. (A) La estrategia de recombinación de adenovirus recombinante usando recombinación bacteriana en la cepa de E. coli BJ5183. Solo se muestran los objetivos que se dirigen a E3: sin embargo, también es posible que se dirijan a E1 u otras regiones, dependiendo del plásmido del donante. Modificado de Chattier et al. (1996). (B) La estrategia de recombinación de insertar el gen SARS-CoV-2 en la columna vertebral de HAdV a través del sistema Cre-loxP. CMV, gallovirus celular; ITR, repetición de terminal invertida: Ψ, señal de empaquetado.

 

Fase III de la vacuna contra el adenovirus

A finales de enero de este año, Ad5-nCoV, una vacuna candidata de Cansino Biotech, lanzó un ensayo clínico de fase III de una vacuna recombinante de coronavirus emergente (vector Adenovirus tipo 5) ("Ad5-nCoV"), anunciando que la empresa ha Se ha acumulado el análisis intermedio de casos del ensayo clínico de fase III de Ad5-nCoV completado, y los datos relevantes se han presentado al comité de seguimiento de datos independiente para su análisis y recomendaciones. El ensayo clínico de fase III de Ad5-nCoV es un ensayo adaptativo global, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de la vacuna Ad5-nCoV en adultos sanos de 18 años o más e inmunogenicidad . Todos los sujetos recibieron una dosis de Ad5-nCoV o placebo el día 0 y realizaron un seguimiento de la eficacia y el SAE de la vacuna candidata durante un período de 52 semanas.

La vacuna AstraZeneca AZD1222 emitió un comunicado de prensa el 23 de noviembre de 2020, anunciando que su análisis intermedio del ensayo de tercera fase mostró que AZD1222 es eficaz para prevenir COVID-19 del 62% al 90%, según el régimen de dosificación utilizado (AstraZeneca 2020b) . Después de analizarlos juntos, el efecto curativo promedio del plan de raciones fue del 70%. La vacuna es bien tolerada y no se han confirmado incidentes graves de seguridad. Los datos adicionales de la tercera fase se evaluarán próximamente.

Johnson & Johnson (J&J) anunció los resultados de la tercera fase de la nueva vacuna corona Ad26.COV.2.S a fines de enero: la tasa efectiva integral alcanzó el 66%. El experimento de la Fase III reclutó a un total de 44.000 voluntarios en todo el mundo. Se observó una protección eficaz como muy pronto 14 días después de la vacunación, y la tasa efectiva global alcanzó el 66% 28 días después de la vacunación. Entre ellos, la tasa efectiva es del 72% en los Estados Unidos, el 66% en América Latina y el 57% en Sudáfrica, donde la nueva variante del virus está activa. Johnson & Johnson enfatiza que entre todos los adultos que han sido vacunados durante 28 días, la tasa de protección para enfermedades graves alcanza el 85%. Además, la eficacia de la protección de la vacuna es similar a los efectos de diferentes razas y edades, incluidos los mayores de 60 años.

La vacuna rusa satélite V adopta un método de vacunación bidireccional, que utiliza HAdV-D26 y HAdV-C5 recombinantes para transportar el transgén de la proteína SARS-CoV-2 S. Ha comenzado la tercera fase de ensayos clínicos, con 40.000 participantes adultos (NCT04530396). Será doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado, con el propósito de evaluar la inmunogenicidad, seguridad y efecto protector de la vacuna. Aunque Sputnik V es la primera vacuna registrada contra el SARS-CoV-2, todavía enfrenta obstáculos similares a otras vacunas de vectores virales no restauradores que se encuentran actualmente en desarrollo.

 

Fase III de vacunas inactivadas

El Centro Chino para el Control y la Prevención de Enfermedades Gao Fu y otros acaban de lanzar la vacuna Covid-19 inactivada de fabricación nacional (vacuna Covid-19 inactivada por BBIBP-CorV del Instituto de Pekín) y la vacuna Covid-19 de la subunidad de proteína recombinante de fabricación nacional (Zhifei Biotech Co., Ltd. El efecto protector de la nueva vacuna corona de la subunidad de proteína recombinante ZF2001 desarrollada conjuntamente por la Academia China de Ciencias sobre la nueva variante sudafricana (variante preocupante (VOC) 501Y.V2 del SARS-CoV-2) . Los resultados mostraron que aunque el efecto neutralizante de los sueros de estas dos vacunas contra la nueva variante sudafricana disminuyó ligeramente, aún conservaba la mayor parte de la actividad neutralizante, lo que sugiere que las dos vacunas todavía tienen un efecto protector sobre la nueva variante sudafricana. .

Los resultados de las pruebas clínicas de Fase III de la nueva vacuna inactivada por coronavirus desarrollada por Sinopharm Group a fines del año pasado mostraron que la vacuna es segura después de la vacunación y que se pueden producir anticuerpos con títulos altos en los vacunados después de dos dosis. Al mismo tiempo, la protección de la vacuna frente al nuevo coronavirus es del 79,34%, la cual ha alcanzado los estándares técnicos relevantes de la OMS y los estándares relevantes de la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos. Después de dos dosis de la vacuna, la persona vacunada puede producir anticuerpos con títulos altos y la tasa de conversión positiva de anticuerpos neutralizantes es del 99,52%.

Vacunas de subunidades

La vacuna ZF2001 desarrollada conjuntamente por el Instituto de Microbiología de la Academia de Ciencias de China y Zhifei Biology ha lanzado ensayos de tres fases en Pakistán y Uzbekistán.

La vacuna Novavax en los Estados Unidos anunció sus datos clínicos de Fase III en el Reino Unido a finales de enero de este año, con una tasa efectiva del 89,3% para los virus variantes del Reino Unido y Sudáfrica. Novavax utiliza la secuencia completa de la proteína S, que es una proteína S completa. Otras empresas eligen la proteína RBD o los dímeros de la proteína RBD.

Novavax eligió la proteína S-2P. ¿Qué significa? Novavax no es la proteína S del nuevo coronavirus real, sino una proteína S del nuevo coronavirus modificada. Su función es reemplazar algunos aminoácidos clave, haciendo que esta proteína pierda su capacidad de deformarse. Por ejemplo, si una bicicleta plegable reemplaza el cojinete plegable del medio por partes no plegables, la bicicleta plegable pierde su función de deformación.

Por lo tanto, el cuerpo humano puede producir anticuerpos previos a la fusión estables después de recibir esta estimulación antigénica. Las empresas de vacunas que eligen los conjugados RBD pensaron en otra idea. Tomemos como ejemplo una bicicleta plegable. Incluso si la bicicleta está plegada, siempre habrá partes que no hayan cambiado. Entre estas partes inalteradas, una de las funciones más importantes es la de fabricar antígenos, como los pedales, que también pueden producir anticuerpos. efecto.

 

Vacunas de ARN

Moderna publicó los datos finales del ensayo de la vacuna el 30 de noviembre del año pasado, anunciando que su vacuna Moderna basada en tecnología de ARNm tiene una efectividad cercana al 94.1% en la prevención de nuevas infecciones de la corona, ¡y la tasa efectiva en casos severos es del 100%! El análisis de datos final de Moderna proviene de más de 30,000 participantes en la tercera fase del ensayo, de los cuales han aparecido 196 casos de coronas nuevas, incluidos 30 pacientes con coronas nuevas severas. Entre los 196 nuevos pacientes de la corona, 185 fueron vacunados con un placebo y solo 11 fueron vacunados, lo que significa que la tasa efectiva de la vacuna ha alcanzado el 94,1%.

También fue a finales de noviembre del año pasado cuando el análisis de datos final del ensayo clínico de fase III de la nueva vacuna de corona desarrollada por Pfizer y BioNTech mostró que incluso en sujetos de edad avanzada, la efectividad de la vacuna para prevenir la nueva infección de corona alcanzó el 95%. , y no causó serios peligros de seguridad.

 

Comentarios de Exprt:

En términos de madurez tecnológica, las vacunas de proteínas recombinantes son más maduras que las vacunas de ARNm. En la actualidad, se han comercializado y vacunado ampliamente una variedad de vacunas de proteínas recombinantes, incluidas las vacunas contra el VPH y las vacunas contra la influenza, y es la primera vez que las vacunas de ARNm se han vacunado ampliamente en la población. En términos de seguridad y aplicabilidad, según los datos publicados actualmente, la vacuna recombinante de Novavax es más amigable para los ancianos.

También en términos de avance tecnológico, las vacunas de proteínas recombinantes están más avanzadas que las vacunas inactivadas. Al igual que las vacunas de ARNm, las vacunas de proteínas recombinantes son vacunas que se pueden desarrollar siempre que tengan secuencias virales y no requieran cepas de virus. Al mismo tiempo, solo se cultivan. Para algunas proteínas, la vacuna en sí no es tóxica, por lo que el entorno de producción no es tan severo como el de las vacunas inactivadas.

En solo unas pocas semanas, el SARS-CoV-2 pasó de un pequeño brote a una pandemia mundial. La comunidad científica mundial ha realizado una gran cantidad de trabajo de investigación y desarrollo en los campos de patología, bioquímica, genética, terapéutica, vacunología y descubrimiento de fármacos.

Como describe el artículo, gracias a estos esfuerzos, han surgido vacunas candidatas en un corto período de tiempo. Antes del SARS-CoV-2, generalmente se necesitan 10 años para que las vacunas candidatas preclínicas se comercialicen con éxito, pero debido a la enorme demanda de vacunas contra el SARS-CoV-2, este calendario puede acortarse considerablemente. Sin embargo, no se puede ignorar la seguridad de las vacunas. Por lo tanto, no se debe apresurar la comprensión de las características biológicas de los candidatos a vacunas de vanguardia.

Afortunadamente, los modelos animales, como los ratones hACE2 modificados genéticamente, se han desarrollado y evaluado rápidamente para verificar la eficacia de las vacunas en estudios preclínicos. Según las estimaciones de la Alianza para la Innovación en la Prevención de Epidemias (CEPI), tomará entre 12 y 18 meses en los próximos 12 a 18 meses. US $ 2 millones en inversión para financiar ensayos clínicos (CEPI 2020).

Dados los datos prometedores hasta ahora, es muy probable que se apruebe la distribución de varias vacunas contra el SARS-CoV-2. Cuando esto suceda, el mundo debe trabajar unido para garantizar que todos los países tengan esta oportunidad.

Se ha iniciado un diálogo entre los desarrolladores de vacunas, los reguladores y el gobierno, que es necesario para garantizar que todas las áreas afectadas tengan acceso a cantidades suficientes de vacuna. Sin embargo, el proceso de fabricación puede limitar la capacidad inicial, dependiendo del tipo de vacuna que finalmente circulará.

Aunque se puede utilizar alguna infraestructura para las plataformas de vacunas existentes, como la producción de vacunas de virus inactivado, las nuevas vacunas de ARN requerirán nuevas instalaciones de producción a gran escala. A pesar de esto, Pfizer afirma que pueden producir 50 millones de dosis de vacunas basadas en ARN en 2020 y hasta 1.300 millones de dosis en 2021.

En vista de la epidemiología del SARS-CoV-2, este virus puede estar circulando en la población durante mucho tiempo. Por lo tanto, los esfuerzos para desarrollar vacunas efectivas son esenciales y la vacunación contra la influenza puede ser necesaria cada año, dependiendo del SARS-CoV-2 Cómo evolucionar con el tiempo. Esto requiere financiamiento continuo para investigación y desarrollo básicos, ensayos preclínicos y clínicos, porque el conocimiento obtenido de estos esfuerzos permitirá a los humanos responder a las epidemias virales actuales y prepararnos para enfermedades futuras.

 

 

(fuente: internet, solo referencia)