Actualización de noticias médicas el 27 de marzo de 2022 drogas Noticias ¡El fármaco inyectable anti-VIH de GlaxoSmithKline obtiene la última aprobación de la FDA! hace 7 minutos ¡El fármaco inyectable anti-VIH de GlaxoSmithKline obtiene la última aprobación de la FDA! ¡El fármaco inyectable contra el VIH de GlaxoSmithKline obtiene la última aprobación de la FDA! Directo... Cánceres inmunoterapia Noticias tumores ¿Qué hay de los pacientes ahora después de la infusión de células CAR-T hace diez años? hace 8 minutos ¿Qué hay de los pacientes ahora después de la infusión de células CAR-T hace diez años? ¿Qué hay de los pacientes ahora después de la infusión de células CAR-T... Cánceres Noticias Células madre Cell Stem Cell: ¿las células madre humanas contienen mutaciones oncogénicas? hace 10 minutos Cell Stem Cell: ¿las células madre humanas contienen mutaciones oncogénicas? Cell Stem Cell: ¿las células madre humanas contienen oncogénicos? CO...
Comprender la terapia CAR-T y los últimos desarrollos.
Comprender la terapia CAR-T y los últimos desarrollos. La terapia con células CAR-T se ha desarrollado durante más de 30 años y también se han logrado efectos terapéuticos clínicamente buenos.
▉ Introducción
La terapia CAR-T, también conocida como terapia de células T receptoras de antígenos quiméricos, consiste en inyectar células T humanas en el cuerpo del paciente después de que la ingeniería genética signifique una modificación in vitro para el tratamiento de enfermedades. La tecnología CAR-T se ha desarrollado gradualmente y los resultados clínicos han demostrado que las células CAR-T tienen grandes ventajas en el tratamiento de neoplasias hematológicas. Sin embargo, con la profundización de la investigación y el aumento continuo de aplicaciones, los efectos adversos del tratamiento CAR-T se han reconocido y prestado atención gradualmente. Un artículo “Avances y descubrimientos recientes en los mecanismos y funciones de las células CAR T” publicado en Nature en marzo de 2021, presentó principalmente la efectividad y seguridad del tratamiento CAR-T en los últimos 3 años. A continuación, presentaré el tratamiento CAR-T para todos.
Terapia con células CAR-T
▉ Terapia con células CAR-T
Las células T receptoras de antígenos quiméricos son las regiones variables de cadena única (scFv) de anticuerpos quimerizados con receptores de superficie de células T en células T, y se componen principalmente de tres partes: región extracelular, región transmembrana y región intracelular. La región extracelular suele ser un anticuerpo monocatenario (scFv), que se encarga de reconocer y unirse al antígeno diana; la región transmembrana es una bisagra o espaciador, que puede anclar el scFv a la membrana celular; el dominio de señal intracelular se compone de factores coestimuladores y dominios de señal CD3. Cuando el antígeno se reconoce y se combina, se genera una señal de estímulo y se transmite al dominio de señal intracelular, y la célula T se activa y ejerce su función efectora.
Estructura de CAR-T
Los CAR de primera generación consisten en una región de reconocimiento de antígeno extracelular, un fragmento variable de cadena única (scFv), fusionado con una región transmembrana y un dominio de señal intracelular de la molécula CD3ζ del receptor de células T (TCR) (Referencias 1-4). Sin embargo, debido a la expansión lenta y la poca durabilidad de la primera generación de células CAR-T, tienen poco efecto en los ensayos clínicos (Referencia 5).
Los CAR de segunda generación contienen un dominio coestimulador, que se deriva del dominio CD28 o 4-1BB, ubicado entre la región transmembrana y el dominio de señalización CD3. Los resultados del estudio muestran que dirigirse a las células CAR-T CD19 de segunda generación tiene efectos significativos en el tratamiento clínico. En 2017, la FDA de EE. UU. Aprobó el primer producto CAR-T dirigido a CD19 (Referencia 6). Los CAR de tercera generación agregaron un dominio coestimulador al CAR de segunda generación para mejorar la transducción de señales de las células T. El desarrollo posterior de múltiples generaciones de moléculas CAR no se repetirá aquí. En la actualidad, la FDA ha aprobado un total de 4 medicamentos CAR-T para su comercialización. Puede verse que el tratamiento CAR-T ha abierto una nueva puerta para el tratamiento de tumores.
El CAR-T de primera a tercera generación
▉ Efectos secundarios y tóxicos de la terapia con células CAR-T
Como dice el refrán, "Es un fármaco de tres puntos", durante el tratamiento CAR-T, también se producirán efectos secundarios. Clínicamente son comunes la tormenta de citocinas (CRS) y la neurotoxicidad (neurotoxicidad). Los pacientes con SRC suelen presentar fiebre, hipotensión e insuficiencia respiratoria en la primera semana de terapia con células CAR-T, acompañadas de niveles elevados de citocinas; La neurotoxicidad se manifiesta como pérdida temporal de la memoria de trabajo, confusión, convulsiones, etc.
Efectos secundarios del tratamiento CAR-T
Soluciones:
1. Intervienen en las citocinas, los anticuerpos bloquean IL-1, IL-6 y GM-CSF y bloquean la inflamación excesiva.
2. Para controlar la activación excesiva de las células T, utilice inhibidores de tirosina quinasa para bloquear la transducción de la señal de activación.
3. Los fármacos químicos bloquean la liberación excesiva de citocinas y la metamina se usa para bloquear los efectos similares a las catecolaminas.
▉ Resistencia al tratamiento CAR-T y problemas de resistencia
Además de las reacciones tóxicas, también pueden surgir problemas de resistencia durante el tratamiento con CAR-T, que se pueden dividir en dos aspectos, antígeno-dependiente y no antígeno-dependiente, según los diferentes mecanismos.
Dependiente de antígeno
Causas:
1. Pérdida de antígeno diana (se refiere a que la molécula CAR es capaz de eliminar el antígeno diana de las células tumorales e internalizarlo para reducir la densidad del antígeno en las células tumorales).
2. La mutación genética del antígeno diana hace que la diana no pueda ser reconocida eficazmente.
3. El epítopo del antígeno diana está enmascarado.
Soluciones:
(1) Diseñar moléculas CAR de múltiples objetivos;
(2) Incrementar la expresión de antígenos diana;
(3) Mejorar la afinidad de scFv y los antígenos diana, lo que puede ayudar a las células CAR-T a reconocer los antígenos diana de baja densidad.
Independiente de antígeno
Causas:
1. La falta de receptores de muerte en la superficie de las células T provoca un agotamiento excesivo de las células T.
2. La ausencia de moléculas de ligando en la superficie de las células tumorales, como la proteína de muerte relacionada con FAS (FADD), el ligando 2 inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL-2), hace que las células tumorales sean más resistentes a CAR T células in vitro e in vivo. Resistencia.
Soluciones:
(1) Bloquear los puntos de control inmunosupresores, prevenir el agotamiento de las células T, modificar las moléculas PD-1 en las células CAR-T, expresar los receptores negativos dominantes PD-1 en la superficie celular o utilizar la tecnología de edición de genes CRISPR-Cas9 Elimine el gen PD-1 en Células T.
(2) Mejorar la proliferación, durabilidad y actividad antitumoral de las células CAR-T y expresar los receptores de IL-7 en las células CAR-T.
(3) Cambiar la diferenciación del estado terminal de las células T. Los estudios han demostrado que la sobreexpresión del factor de transcripción c-Jun AP1 puede reducir el agotamiento de las células T (Referencia 7).
3. Microambiente inmunosupresor tumoral (TME)
El microambiente inmunosupresor del tumor incluye células inmunosupresoras (como células Treg, células supresoras mieloides) y moléculas inhibidoras (como TGF-β, IL-6, IL-10 y PGE-2) que pueden inhibir las células CAR-T.
Soluciones:
(1) Mejorar la capacidad de infiltración de las células CAR-T, que pueden sobreexpresar IL-7 y CCL-19.
(2) Cambiar el efecto inmunosupresor mediado por T reg.
Mecanismos de resistencia dependientes e independientes de antígenos
▉ Progreso de la investigación
1. Nuevos objetivos y nuevo tratamiento CAR-T
- Mieloma múltiple: nuevos objetivos GPRC5D (receptor acoplado a proteína G), CD38, CD138, SLAMF7
- Pan cáncer: molécula de punto de control inmune B7-H3 (CD276), Tn-PDPN, etc.
- Tumores cerebrales: péptidos de clorotoxina
Nuevas dianas terapéuticas y productos terapéuticos
Además, las células CAR-T modificadas por ciertos subconjuntos de células T específicas pueden producir mejores resultados.
Las células CD26highCAR-T pueden producir IL-17A, IFN-γ, IL-2 e IL-22, expresar CCR2 y CCR5 en la superficie celular y tener características similares a las de las células madre de memoria.
Las células CAR-T derivadas de las células T γδ, las células T γδ pueden tolerar el agotamiento de las células T, sus niveles de expresión de receptores inhibidores de superficie (TIM3 y PD-1) son bajos y pueden presentar antígenos tumorales de forma cruzada.
Selección de subconjuntos de celdas
2. Terapia celular universal
La terapia celular universal es la dirección del desarrollo futuro, y su principal dificultad es la respuesta del huésped frente al injerto de EICH. La respuesta del huésped frente al injerto está relacionada con el gen HLA en el TCR. Para la terapia celular con CAR general, una idea es editar y modificar genes relacionados, como el gen TCR-α de la edición del gen TALEN o la edición del gen CRISPR-Cas9 para anular el gen HLA en TCR; otra idea es diseñar moléculas CAR, el sistema cremallera-CAR. La estructura intracelular de las moléculas scFv y CAR está puenteada por el receptor y el ligando de la proteína cremallera, y se diseña un CAR universal que se dirige a múltiples antígenos cambiando diferentes scFv.
Sistema universal CAR-T
3. Células CAR-X
- Células CAR-NK: las células NK son células asesinas naturales con efectos antitumorales naturales. Sus ventajas son que no tiene restricción de MHC, alta seguridad y puede preparar células alogénicas. CAR-NK es una mejor opción para la terapia celular general.
- Macrófagos CAR-M: los macrófagos tienen fagocitosis específica de antígeno y polarización proinflamatoria, pueden presentar antígenos de forma cruzada y activar las células T. Los estudios han demostrado que los macrófagos CAR-M exhiben una fuerte actividad antitumoral en modelos de metástasis de cáncer de pulmón de ratón.
- Células CAR-Treg: las células Treg pueden secretar moléculas inmunosupresoras TGFβ, IL-10, IL-35, que pueden usarse para tratar enfermedades autoinmunes y el rechazo del trasplante de órganos, y también pueden prevenir la activación excesiva de las células T.
Nuevo diseño de celda CAR
▉ Resumen
La terapia con células CAR-T se ha desarrollado durante más de 30 años y también se han logrado efectos terapéuticos clínicamente buenos. Sin embargo, los riesgos y las oportunidades coexisten, y la terapia con células CAR-T también ha mostrado problemas potenciales de toxicidad y resistencia a los medicamentos, lo que ha acelerado el ritmo de búsqueda de nuevos objetivos tumorales, el estudio de los mecanismos de señales y el desarrollo de nuevas tecnologías. Las innovaciones en el diseño molecular de CAR, los métodos de transducción y la selección de los mejores tipos de células pueden traer nuevos avances y cambiar el tratamiento de los tumores en el futuro, y se puede esperar la terapia celular en el futuro.
(fuente: internet, solo referencia)