El concepto y las características de las células tumorales inactivas.

 

El concepto y las características de las células tumorales inactivas.

 

El concepto y las características de las células tumorales inactivas. Después del tratamiento y la extirpación del tumeur primario, algunos pacientes no desarrollaron metástasis durante mucho tiempo, por lo que los científicos pensaron que las células tumorales latentes en el cuerpo no se éliminaron.

Una breve historia de la investigación sobre la latencia de las células tumorales (documentación)

 

 

El concepto y las características de las células tumorales inactivas.

Rupert Willis propuso el concepto de inactividad de las células tumorales en 1934. En 1954, Geoffrey Hadfield creía que este grupo de células había entrado en un estado de "detención mitótica temporal".

Si estas células tumorales inactivas se activan al azar, tienen metástasis avanzada.

En fait, la descripción iniciale était très claire, mais les études ultérieures n'ont pas insisté sur l'utilisation du terme dormance initle des cellules cancéreuses et ont continué à introduire de nouveaux comprensión. Por ejemplo, «cellules résistantes aux médicaments», «cellules persistantes», «cellules d'initiation de tumeur», «cellules d'initiation de métastases» y «cellules capables de latence» pour décrire une seule cellule qui a la capacité de produire des tumeurs.
Por ejemplo, il existe un equilibrio entre la prolifération cellulaire et la mort, et la masse tumorale reste à un niveau d'équilibre bas et indétectable, ce qui est appelé «dormance de la masse tumorale».Bien que cela puisse conduire à une «dormance» clinique, il est clairement différent des cellules cancéreuses dormantes (les cellules tumorales dormantes sont bloquées et ne prolifèrent pas).

 

Las células tumorales inactivas son diferentes de las células madre tumorales

Las células madre cancerosas son células de ciclo celular lento, no detención del ciclo celular, por lo que son diferentes de las células tumorales inactivas. En segundo lugar, aunque algunos marcadores de origen (SOX2, NANOG, NR2F1) se expresan en algunas células tumorales inactivas, no todas las células inactivas se expresan.

Características de las células tumorales inactivas

 

 

Ciclo de vida de las células tumorales inactivas

 

Étape 1: Ocupar Los Nichos

Les cellules cancéreuses disséminées doivent trouver des niches de soutien apropiées. Différentes tumeurs ont des préférences différentes. Le cancer de la prostate aime les os, tout comme le cancer du sein glandulaire; et les cancer du sein triple négatifs (TNBC) antes de los organes internos.
La préférence pour l'os est liée à l'expression accrue de l'oncogène MAF dans le cancer du sein et à l'expression de CXCR4 dans le cancer du sein et les cellules cancéreuses de la prostate. CXCR4 leur permet de revenir à la niche de la moelle osseuse qui sécrète l'intégrine CXCL12 et αvβ3, leur permettant d'interagir avec les protéines de la matrice osseuse contenant des motifs Arg-Gly-Asp (RGD) (vasculaire, fibronectine, , etc.) Combinar.

Por supuesto, además de la guía moléculaire, aussi intervienen múltiples mecanismos. ¿Las células cancerosas diseminadas necesitan competir y reemplazar las células de nicho para colonizar? Después de la inyección intravenosa de una dosis media de médula ósea singénica que contiene una pequeña cantidad de HSC, se requiere mieloablización para lograr la implantación, lo que ha llevado a la idea de que se ocupan un número limitado de nichos de HSC de la médula ósea.

Sin embargo, estudios recientes han demostrado que cuando se trasplanta una gran cantidad de HSC, muchos nichos alrededor de los vasos sanguíneos todavía están vacíos y se pueden implantar, lo que conduce a un gran aumento en la cantidad de HSC en la médula ósea. Por el contrario, el número de células progenitoras de granulocitos-monocitos (GMP) se mantuvo sin cambios, lo que indica que el nicho de este tipo de células estaba lleno.

Drogas:

Plerixafor (antagonista de CXCR4) inició una investigación clínica (NCT00903968., Literatura 6), y los resultados preliminares son seguros y efectivos.

 

 

Étape 2: interactuar y usar nichos

Existen interacciones dinámicas complejas entre las células cancerosas inactivas y las diferentes células que component el nicho. Los factores físicos del entorno, como la disponibilidad de oxígeno, pueden desempeñar un papel and the limitación de la proliferación celular and the promoción de la resistencia a los fármacos. Las células de cáncer de maman MDA-MB-231 estan expuestas a hipoxia crónica intermitente in vitro et entran en un estado latente caracterizado por la detención del ciclo celular G0-G1. En condiciones hipóxicas en el cuerpo, las células tumorales expuestas activan la marca inactiva y se vuelven inactivas fácilmente.
En el mieloma múltiple, el cáncer de próstata y el cáncer de mama, cada vez hay más evidencia que muestra que la interacción de las células cancerosas con las células de nicho y sus moléculas secretadas induce la latencia, lo que conduce a la resistencia a la quimioterapia.

En cuanto al nicho intraóseo, el medio acondicionado de osteoblastos primarios y el cocultivo con células precursoras de osteoblastos MC3T3 redujeron la proliferación de células de mieloma múltiple 5TGM1. Se ha demostrado previamente que la osteopontina extracelular en el nicho óseo induire a las células de ALL a salir del ciclo celular y entrar en letargo.

También se ha demostrado que la anexinaA2 en el nicho óseo induce la latencia regulando positivamente GAS6 (el ligando de las tirosina quinasas receptoras de la familia TAM). El GAS6 puede ser productido por osteoblastos y previene la prolifération de células de cáncer de próstata humano PC3 in vitro. La latencia inducida por la señal GAS6-Axl está mediada por la regulación positiva de TGFβ y TGFβR en célules de cáncer de próstata.

Drogas:

Se rendre compte des clínicos del inhibidor de AXL bemcentinib (BerGenBio ASA, BGB-324) de multiples tipos de cáncer.
NCT03965494 Inhibidor de AXL BGB324 en el tratamiento de participantes con glioblastoma recurrente some a cirugía
NCT03649321 Quimioterapia con nab-paclitaxel / germcitabina / cisplatino +/- BGB324 con cáncer de páncreas de trayón
cà227 .

 

Étape 3: reprogrammer las celdas para adaptarse al nicho

¿Las células cancerosas inactivas están preprogramadas o se reprograman para que estén inactivas por nichos?

La co-culture de cellules de myélome multiple 5TGM1 et de cellules precurseurs d'ostéoblastes peut réguler à la hausse plusieurs gènes impliqués dans la dormance dans le corps. Bien que les facteurs solubles dans le milieu conditionné puissent inhiber la prolifération in vitro, un contact direct de cellule à cellule est nécessaire pour initier la transcription et reprogrammer les cellules cancéreuses dormantes. Les gènes liés à la dormance sont principalement ceux régulés par les facteurs de transcription IRF7 et SPIC, ce qui indique que la señalización de l'interféron joue un rôle dans la niche des cellules cancéreuses dormantes.

Étape 4: Établissez un long sommeil

Le processus de reprogrammation cellulaire par les cellules cancéreuses dormantes garantit qu'elles s'adaptent à leur niche et échappent à la vigilancia immunitaire. Las interacciones complejos entre les cellules cancéreuses dormantes et les cellules immunitaires innées et adaptatives de nicho peuvent jouer un rôle dans le maintien d'une véritable dormance cellulaire.
Les cellules tumorales régulent à la baisse l'expression des moléculas MHC1 des cellules APC et réduisent la capacité de présentation de l'antigène. Exprimer des points de contrôle immunitaires, induire l'épuisement des cellules T, etc. Grâce à ces mécanismes, les cellules tumorales peuvent échapper à la vigilancia immunitaire et rester en sommeil pendant une longue période.
L'activation et la restauration des cellules effectrices et l'élimination des cellules immunitaires supressives sont les principales stratégies de traitement à ce stade.
Citocinas: comme l'IL-2, il existe déjà de nombreuses entreprises. Vous pouvez lire: Un bref historique de la recherche sur l'IL-2 / IL-2R et du développement de médicaments (un hommage aux classiques, ouverture d'une nouvelle décennie)
Éliminer les cellules immunitaires supressives telles que Treg: Conferencia: Le nouvel anticorps CD25 de Roche élimine sélectivement les cellules T régulatrices et améliore l'immunité anti-tumorale.
Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, etc.

Étape 5: Les cellules dormantes dans Niches sont réactivées

Después de adaptarse al entorno de desnutrición durante un período de tiempo, las celulas cancerosas inactivas han acumulado suficientes nutrientes para proliferar y déshacerse de la inactividad. Además, los cambios en el microambiente inmunológico tumoral, como la senescencia inmune, el daño inmune causado por la quimioterapia, el uso de inmunosupresores, las células inmunes heterogéneas del microambiente inmune (MDSC, Treg, TAM, TAN, etc.), TGF- β, IL-18 et otra expression de citocinas.

La reprogramación de nichos, donde se encuentran las células tumorales inactivas, aussi un facteur d'activation.

Les processus associés à la formación de nouveaux vaisseaux sanguins remodèlent également l'environnement extracellulaire. Les cellules dormantes résidant dans la niche périvasculaire sont obtenues grâce à l'interaction des cellules endothéliales médiée par la thrombospondine 1, et la germination de nouveaux vaisseaux sanguins stimule la réactivation des cellules dormantes et la croissance tumorale de grâce à la .

 

 

Comentarios de expertos:

La survie est également l'instinct des cellules tumorales. Trouvez les niches adaptées à la survie et interagissez avec elles pour ex un environment adapté à votre propre survie localement.

Échappez au système immunitaire colgante la dormance, développez une tolérance à la chimiothérapie et créez une chance de survie. En las condiciones apropiadas, telles que le vieillissement et l'affaiblissement immunitaires du corps, les cellules tumorales sont réactivées et métastasées.

 

 

 

 

 

(fuente: internet, référence uniquement)