Factores de crecimiento y tirosina quinasas receptoras (RTK)

 

Factores de crecimiento y receptores de tirosina quinasas (RTK). Las vías de señal son la base para estudiar el mecanismo de acción de los fármacos. El aprendizaje y la comprensión completos de la composición de las rutas de señales es una parte esencial de la investigación farmacéutica.

Al comienzo de este número, clasificaremos 18 rutas de señales importantes. En el primer número, primero explicamos un importante receptor ligado a enzimas: los RTK y las vías que interactúan con los ligandos.

 

01 Clasificación

Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son el tipo más grande de receptores ligados a enzimas. Ambos son receptores de factores de crecimiento y enzimas que pueden catalizar la fosforilación de proteínas diana aguas abajo. En circunstancias normales, la vía de señalización celular mediada por el factor de crecimiento-RTK participa en las funciones fisiológicas de las células normales; sin embargo, los tumores pueden promover la aparición y el desarrollo de tumores.

Actualmente se informan 58 tipos de RTK, que se pueden dividir en 20 familias, incluida la famosa familia EGFR, la familia PDGFR y la familia VEGFR. En la actualidad, existen más de 100 factores de crecimiento que pueden activar los RTK. (Nota: aquí nos referimos colectivamente a todos aquellos que pueden activar RTK como "factores de crecimiento").

La siguiente tabla es la clasificación de RTK:

Figura 1. Hay 20 familias de RTK

 

 

02 Estructura y función

Todos los RTK se componen de tres partes: el dominio extracelular que contiene el sitio de unión del ligando (factor de crecimiento), el dominio de hélice α hidrofóbica de transmembrana única y el dominio intracelular que contiene la actividad tirosina proteína quinasa (dominio TK).

Entre ellos, la parte extracelular de las RTK contiene una variedad de dominios con secuencias de aminoácidos específicas (dominios ricos en cisteína, dominios ácidos, dominios de tipo inmunoglobulina, etc.). Como se muestra en la siguiente figura: la parte superior es el ligando correspondiente a los diferentes receptores de la familia RTK, y la parte inferior es el diagrama esquemático de cada receptor de la familia RTK.

Figura 2. Diagramas de estructura de diferentes familias RTK

El mecanismo de activación de las RTK es aproximadamente el mismo: después de que el ligando se une al dominio extracelular, las dos moléculas de RTK se dimerizan primero en la membrana. Antes de la dimerización, el sitio catalítico de la cinasa RTK está bloqueado y no puede entrar en contacto con ATP (Figura a más abajo); después de la dimerización, el ATP puede entrar en el sitio catalítico de una molécula de RTK (Figura b a continuación) y ejercer su actividad quinasa para catalizar la otra fosforilación de RTK molecular. Tomemos como ejemplo la activación de EGF de la dimerización de EGFR. El proceso específico se muestra en la siguiente figura.

Figura 3. El proceso de dimerización de dos RTK;
La figura anterior son los detalles específicos cerca del dominio de la estructura de los conocimientos tradicionales;
La siguiente figura muestra el proceso general de EGFR como ejemplo;

Después de la fosforilación de residuos de tirosina RTK, puede ser reconocido por proteínas aguas abajo que contienen dominios SH2 o dominios de unión a fosfotirosina (dominios PTB). En la actualidad, se han identificado más de 100 proteínas cadena abajo que contienen dominio SH2, y se han identificado 35 proteínas cadena abajo con dominio PTB. Después del reconocimiento, RTK vuelve a actuar como quinasa, transfiriendo su propio fosfato a estos dos tipos de proteínas, lo que provoca efectos intracelulares posteriores (en la mayoría de los casos). Este modo de administración incluye algunas tirosina quinasas intracelulares (es decir: tirosina quinasas no receptoras), tales como: quinasa SRC, quinasa JAK; también incluye algunas tirosina fosfatasas, como SHP1; También incluye otras necesidades Proteínas que son activas a través de la fosforilación, como la fosfolipasa C γ (PLCγ).

Lo que es más especial es que después de que una clase de proteínas que contienen dominios SH2 o PTB reconocen la tirosina fosforilada por RTK, no transmiten más señales a través de la fosforilación de RTK, sino que actúan como proteínas adaptadoras para desacoplar las RTK y las proteínas posteriores. Por ejemplo: en la vía de transducción de señales RTK-Ras-MAPK, Grb2 (proteína de unión al receptor del factor de crecimiento 2) funciona como una proteína adaptadora acoplada al receptor tirosina quinasa y la proteína Ras. Otro ejemplo es la subunidad reguladora p85 en la vía PI3K.

 

03 Tomemos como ejemplo la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)

 

Activación y dimerización del receptor de la familia EGFR

Actualmente existen 11 factores de crecimiento que pueden activar los receptores de la familia EGFR: EGF, TGFα, anfirregulina (AREG), epirregulina (EREG), HBEGF (EGF de unión a heparina), β-celulina (BTC), epigen / mitógeno epitelial (EPGN)) Y cuatro neurregulinas (NRG1-4). Entre ellos, el precursor de EGF es una cadena larga con una longitud de 1207 aminoácidos y 9 dominios egf. Después de que la metaloproteasa (como ADAM17) corta y procesa la cadena larga, finalmente forma una cadena madura de 53 aminoácidos. Factor de crecimiento epidérmico (EGF). Aunque también se procesan otros factores de crecimiento a partir de precursores, todos los precursores contienen solo un dominio egf.

Figura 4. Diagrama del modo de acción de los ligandos y RTK de la familia EGFR

Según la figura anterior, se puede ver que 11 ligandos interactúan respectivamente con 4 receptores de la familia EGFR: EGFR (ERBB1), HER2 (ERBB2), ERBB3, ERBB4. La figura a es la situación antes de la dimerización, y la proteína corriente abajo correspondiente a cada receptor también está marcada en la figura.

Vale la pena señalar que ERBB2 (HER2) no tiene un ligando correspondiente, por lo que generalmente es difícil experimentar la homodimerización, que llamamos el receptor "sordo"; mientras que ERBB3 tiene unión a ligando pero no actividad quinasa, lo llamamos el receptor "mudo", porque no puede transmitir señales después de la homodimerización. Solo puede heterodimerizar con otros ERBB y transmitir señales con la actividad quinasa de otros ERBB.

Cuando el receptor se activa y se dimeriza (Figura b), hay 10 modos de dimerización. La importancia de cada ruta está marcada con un "+".

Aquí también presentamos un fenómeno: la internalización del receptor ERBB. Una vez que el ligando activa el receptor, tiende a acelerar la internalización de la célula a través de la endocitosis y a transportarla al lisosoma, lo que finalmente conduce a la disminución gradual del receptor en la superficie celular. Actualmente se cree que este fenómeno está mediado principalmente por la clatrina.

 

RTK y tumor de la familia EGFR

La activación anormal de los receptores de la familia EGFR se asocia con una variedad de tumores y también es un objetivo importante para la investigación de fármacos para tumores. Por ejemplo, EGFR (ERBB1) se expresa anormalmente en una variedad de tumores epiteliales; ERBB1 (HER2) se expresa en gran medida en el 15-25% de los cánceres de mama. Dirigirse a HER2 es un tratamiento eficaz para el cáncer de mama.

Actualmente aprobados por la FDA, los medicamentos que involucran receptores de la familia EGFR son: tucatinib (cáncer de mama HER2 positivo), dacomitinib (cáncer de pulmón de células no pequeñas), brigatinib (cáncer de pulmón de células no pequeñas), neratinib (cáncer de mama HER2 positivo ), Osimertinib (cáncer de pulmón de células no pequeñas), afatinib (cáncer de pulmón de células no pequeñas), vandetanib (cáncer de tiroides), lapatinib (cáncer de mama), dasatinib (LMC), erlotinib (cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de páncreas) ), gefitinib (cáncer de pulmón de células no pequeñas)).

 

2a parte: Factores de crecimiento y tirosina quinasas receptoras (RTK)

 

 

 

 

(fuente: internet, solo referencia)