Fármacos de ARNm para el tratamiento de tumores y enfermedades raras

Fármacos de ARNm para el tratamiento de tumores y enfermedades raras. ¿Cuáles son los medicamentos de ARNm que se usan para el tratamiento de tumores y enfermedades raras? Los ARNm tienen un gran potencial de aplicación en la prevención de enfermedades infecciosas, el cáncer y el tratamiento de medicamentos diversas enfermedades, incluidas las enfermedades raras.

 

2020 comienza con un virus de ARN y termina con una vacuna de ARNm. Al menos a partir de los resultados de los ensayos clínicos, las vacunas de ARNm brillan por primera vez en la prevención de nuevos coronavirus. Por lo tanto, algunas personas definen este año como el primer año de la tecnología de ARNm.

Las principales barreras técnicas en el desarrollo de fármacos de ARNm son la estabilidad y la administración. Si se puede resolver las dificultades relacionadas, junto con el potencial del ARNm para sintetizar cualquier proteína, además de prevenir enfermedades infecciosas, también se puede utilizar como suplemento proteico o terapias alternativas para tratar otras enfermedades; Además, debido al desarrollo de la secuenciación de genes del cáncer y el descubrimiento de epítopos, el ARNm también se puede personalizar para pacientes con cáncer. Por lo tanto, los medicamentos de ARNm tienen un gran potencial de aplicación en la prevención de enfermedades infecciosas, el cáncer y el tratamiento de diversas enfermedades, incluidas las enfermedades raras.

tratamiento de tumores

Las vacunas de ARNm para tumores se pueden dividir en dos categorías, incluidas las basadas en la administración de células dendríticas (DC) y las inyectadas directamente. La vacuna DC obtiene ARNm mediante transcripción in vitro. Después de ser transfectado a DC, el ARNm se traduce en el citoplasma para formar un antígeno para activar las DC. La CD activada se inyecta en el cuerpo humano para estimular el sistema inmunológico a respondedor y lograr el propósito de matar las células tumorales.

Las vacunas de ARNm inyectadas utilizan directamente el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) como adyuvante para inyectar ARNm que codifica antígenos relacionados en el cuerpo del paciente para estimular al cuerpo a producir anticuerpos e inhibir el crecimiento de células tumorales. Actualmente, las empresas que han avanzado rápidamente en el desarrollo de vacunas tumorales de ARNm son principalmente Moderna, BioNTech y CureVac.

medicamentos de ARNm para tratar el tumor 

BNT-112

BNT-112 es una vacuna tumoral basada en ARNm que consta de 5 ARN que expresan antígenos asociados a tumores (RBL038, RBL039, RBL-040, RBL-041 y RBL-045). La tecnología de liposomas de la plataforma FixVAC para tratar el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración mediante administración intravenosa.El ensayo clínico de fase I / II de BNT-112 en combinación con cemiplimab y / o acetato de goserelina se lanzó en julio de 2019.

BNT-113

BNT-113 fue desarrollado por BioNTech y la subsidiaria de Astellas, Ganymed. BNT-113 es una vacuna de ARNm encapsulada en liposomas que codifica secuencias modificadas E6 y E7 derivadas de HPV-16, que se dirige a cánceres de HPV16 +, incluido el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, tumores de pene y tumores anales, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello metastásico (HNSCC), tumores de la cavidad oral, tumores de faringe y tumores de laringe.En abril de 2018 se lanzó un estudio clínico de fase I / II, y se planea un ensayo clínico de fase II para el cáncer de cabeza y cuello de VPH + en la segunda mitad de 2020, y BNT-113 combinado con Keytruda para el tratamiento del VPH16 + recurrente o metastásico irresecable ensayo clínico de fase II escamosa de cabeza y cuello de carcinoma morfocelular.

RG-6180

RG-6180 es desarrollado continuamente por Genentech y BioNTech, utilizando la plataforma IVACMUTANOME de BioNTech. RG-6180 es una vacuna contra el cáncer personalizada basada en ARNm que codifica neoantígenos tumorales específicos en los tumores de los pacientes. Se usa para administración intravenosa para tratar tumores sólidos, incluidos melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de páncreas y tumores. Cáncer de recto.En octubre de 2017, se lanzó RG-6180 como agente único o combinado con atezolizumab para tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos (incluidos melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama triple negativo), cáncer de riñón y cáncer de cabeza y cuello) ensayos clínicos fase Ia / Ib para evaluar la seguridad y farmacocinética de RG-6180. Los datos publicados este año muestran que la mayoría de los eventos adversos (EA) son de grado 1-2, las más frecuentes son las reacciones relacionadas con la perfusión, el síndrome de liberación de citocinas, la fatiga, las náuseas y la diarrea, que se presentan en ≥15% de los pacientes.La tasa de remisión total fue del 8%, 1 paciente logró la remisión completa y el 49% de los pacientes logró una enfermedad estable. En enero de 2019, se lanzó el ensayo clínico de fase II de RG-6180 combinado con pembrolizumab para el tratamiento de primera línea del melanoma avanzado. En 2020, se lanzará otro ensayo clínico de fase II para el tratamiento del CPCNP en estadio 2-3 y para pacientes con cáncer colorrectal. se lanzó el ensayo clínico de fase II de RG-6180 combinado con pembrolizumab para el tratamiento de primera línea del melanoma avanzado. En 2020, se lanzará otro ensayo clínico de fase II para el tratamiento del CPCNP en estadio 2-3 y para pacientes con cáncer colorrectal.se lanzó el ensayo clínico de fase II de RG-6180 combinado con pembrolizumab para el tratamiento de primera línea del melanoma avanzado. En 2020, se lanzará otro ensayo clínico de fase II para el tratamiento del CPCNP en estadio 2-3 y para pacientes con cáncer colorrectal.

 

ARNm-2416

El ARNm-2416 es un ARNm encapsulado en nanopartículas lipídicas que codifica el ligando OX40 humano, que utiliza el sistema de administración basado en lípidos patentado por Moderna para el tratamiento del cáncer, incluidos los tumores sólidos malignos y linfomas en recaída / refractarios y el cáncer de ovario. En agosto de 2017, se lanzaron ensayos clínicos de fase I / II para pacientes con linfomas o tumores sólidos malignos malignos en recaída / refractarios. Según los datos publicados en noviembre de 2018, la gravedad de los eventos adversos relacionados con los medicamentos fue al menos de grado 3 y hubo dos eventos adversos graves. El análisis preliminar mostró que la expresión de la proteína OX40L en tumores y células inmunes mayores después del tratamiento.Posteriormente, solicitó a la FDA que modificara el protocolo del ensayo clínico, y agregó la cohorte de fase II de fármaco único mRNA-2416 para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado y la cohorte ampliada de fase II de mRNA-2416 combinado con durvalumab en el estudio clínico de fase I. No se informaron eventos adversos de grado 4/5 relacionados con el ARNm-2416 en los datos adicionales publicados este año. 14 pacientes tenían enfermedad estable (SD), de los cuales 6 tenían SD ≥ 14 semanas y 15 tenían progresión de la enfermedad.

ARNm-4157

El mRNA-4157 fue desarrollado conjuntamente por Moderna y Merck, utilizando la tecnología de vacunas de mRNA de Moderna. mRNA-4157 es una vacuna personalizada basada en mRNA para el tratamiento del cáncer, incluido el melanoma de piel. Un ensayo clínico de fase 1 evaluó la seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad del ARNm-4157 como agente único en pacientes con tumores sólidos resecados o en combinación con Keytruda en pacientes con sólidos irresecables. Los resultados publicados el año pasado mostraron que un total de 11 pacientes en el grupo de monoterapia permanecieron de enfermedad durante 75 semanas;entre los 20 pacientes del grupo de terapia combinada, los números de remisión completa, remisión parcial, enfermedad estable y progresión de la enfermedad fueron 1, 5 y 5, respectivamente. 6 y 8. Posteriormente, se modificó el protocolo del ensayo y se agregó una cohorte de 17 pacientes resistentes a inhibidores de PD-1.

Según los datos provisionales publicados el mes pasado, entre 10 pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello del VPH (VPH-HNSCC) y 17 pacientes con cáncer colorrectal estable a microsatélites (MSS-CRC), la reducción en el volumen tumoral solo se produjo en pacientes con VPH- Entre los pacientes con HNSCC, no ocurrió en pacientes con MSS-CRC. En el grupo de HPV-HNSCC, la tasa de respuesta general (ORR) fue del 50% (5/10), 2 pacientes lograron una respuesta completa (RC), 3 pacientes lograron una respuesta parcial (PR) y una mediana de supervivencia libre de progresión (mPFS)) Es de 9,8 meses y la tasa de control de la enfermedad (DCR) es del 90% (9/10).Entre los pacientes con HPV-HNSCC y MSS-CRC que no han recibido terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico, el número de pacientes con remisión completa, remisión parcial, enfermedad estable y progresión de la enfermedad son 2 y 0, 3 y 0 , 4 y 1, y 1, respectivamente Y 16.

NCI-4650

NCI-4650 fue desarrollado por Moderna en cooperación con el Instituto Nacional del Cáncer, utilizando la tecnología de vacuna de ARNm de Moderna. NCI-4650 es una vacuna personalizada basada en ARNm que se dirige a los neoantígenos expresados ​​por las células tumorales de pacientes individuales y se usa para tratar cánceres metastásicos, incluidos melanoma, cánceres gastrointestinales y urogenitales. En un ensayo clínico de fase I / II realizado en pacientes con melanoma metastásico, cáncer gastrointestinal y cáncer del sistema genitourinario, según los datos publicados, el 17,5% de la secuencia mutante en la columna vertebral de la vacuna puede inducir T contra el péptido mutante después de la vacunación. Respuesta celular;El ARNm-4650 mostró una buena seguridad en todos los niveles de dosis y no se informaron efectos adversos graves relacionados con el fármaco ni toxicidad limitante de la dosis (DLT).

CV-8102

CV-8102 es un agonista de TLR-7/8 y RIG-1 no codificante y monocatenario basado en ARN desarrollado utilizando la tecnología RNAdjuvant de CureVac para el tratamiento de cáncer y enfermedades infecciosas. En septiembre de 2017, se realizó un estudio clínico de fase I para evaluar CV-8102 como agente único o en combinación con la terapia PD-1 para pacientes con melanoma avanzado, carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello o carcinoma adenoide quístico. Los datos publicados mostraron una cierta eficacia; En términos de seguridad, en 50 pacientes con avanzados avanzados, CV-8102 solo o en combinación con fármacos PD-1 es seguro y bien tolerado.Los eventos adversos ocurren en ≥10% de los pacientes. Los eventos fueron fiebre, fatiga, escalofríos, dolor de cabeza y dolor en el lugar de la inyección.

BI-1361849

Boehringer Ingelheim fue autorizado para desarrollar BI-1361849 en cooperación con CureVac y Unilfarma. Se trata de una vacuna intradérmica basada en la plataforma de tecnología ARNctive, que contiene ARNm modificado que codifica 6 antígenos asociados a tumores (NY-ESO-1, MAGE-C2, MAGE-C1, survivin, 5T4 y MUC1) para el tratamiento de no pequeños de cáncer de pulmón celular (NSCLC). Un estudio clínico de fase Ib evaluó la efectividad y la seguridad de BI-1361849 combinado estadio con radioterapia local en pacientes con CPCNP en IV (n = 26). Los eventos adversos (EA) notificados con más frecuencia fueron reacciones leves a moderadas en el lugar de la inyección y síntomas similares a los de la gripe sin eventos graves graves.El número de pacientes con remisión completa, remisión parcial, enfermedad estable y progresión de la enfermedad fue 0, 1, 12 y 12, respectivamente. La mediana de supervivencia libre de progresión y la mediana de supervivencia global fueron 2,9 y 14 meses, respectivamente. En general, BI-1361849 es bien tolerado e inmunogénico en combinación con radioterapia de dosis baja y terapia de mantenimiento estándar para el CPCNP en estadio IV. En diciembre de 2017, se lanzó en Estados Unidos un ensayo clínico de fase I / II de BI-1361849 combinado con durvalumab y tremelimumab para el tratamiento del NSCLC.

 

inmunoterapias basadas en ARNm

Desarrollada por eTheRNA utilizando su tecnología patentada TriMix, la compañía se estableció en 2013 y es una compañía de biotecnología belga que desarrolla inmunoterapias para tratar el cáncer y enfermedades infecciosas basadas en su plataforma patentada de ARNm TriMix. Esta inmunoterapia basada en ARNm contiene tres tipos de ARNm que codifican las proteínas caTLR4, CD40L y CD70, que trabajan juntas para activar las células dendríticas de la mejor manera para el tratamiento del cáncer de mama. Los ensayos de fase I / II se realizaron en pacientes con cáncer de mama triple negativo.

 

 

Tratamiento de enfermedades raras

En el campo del tratamiento de enfermedades raras, los fármacos de ARNm más rápidos y avanzados incluyen el ARNm-3704 de Moderna para el tratamiento de la acidemia metilmalónica (MMA) y el MRT-5005 de Translate Bio para el tratamiento de la fibrosis quística ( FQ), que han entrado en la fase clínica 2. Ensayos. etapa.

ARNm-3704

El ARNm-3704 es una terapia de ARNm que codifica la enzima mutante metilmalonil-CoA humana (MUT) encapsulada en nanopartículas lipídicas (LNP), desarrollada por Moderna utilizando su tecnología patentada de preparación N2GL, que puede producir la enzima hMUT de las células hepáticas , que se administra por vía intravenosa para tratar la acidemia metilmalónico (MMA). En mayo de 2019, se lanzó un ensayo clínico de fase I / II en pacientes con MMA y se ajustó el diseño del protocolo para acelerar el desarrollo clínico del fármaco.

 

MRT-5005

Traducir Bio se fundó en 2011 y se compromete a transformar el ARNm en fármacos terapéuticos. La empresa adquirió la plataforma MRTTM de Shire en 2016 y la utilizada para desarrollar candidatos a terapia de ARNm. MRT-5005 está diseñado para administrar ARNm que codifica una proteína reguladora de la conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) que funciona normalmente a los pulmones mediante aerosolización para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ). En mayo de 2018, se lanzó un estudio clínico de fase I / II para evaluar la seguridad y tolerabilidad de MRT-5005 en pacientes adultos con FQ como un experimento de escalada de dosis única y multidosis. En julio de 2019, se publicaron los datos provisionales de la prueba de escalada de dosis única para 12 pacientes.Los datos muestran que después de una dosis única (principalmente a dosis medias), Se considera un aumento significativo en ppFEV1 (el porcentaje de volumen espiratorio forzado previsto dentro de un segundo), mientras que no hubo una mejora significativa en ppFEV1 en pacientes en los grupos de dosis de placebo y 8 mg. Dentro de los 8 días posteriores a la administración, 3 pacientes en el grupo de dosis de 16 mg y 1 paciente en el grupo de dosis de 24 mg tuvieron el mayor aumento promedio en los niveles de ppFEV1 desde el inicio en un 15,7% y un 21,4%, respectivamente. El fármaco se tolera bien a niveles de dosis baja y media.