Fármacos terapéuticos basados ​​en vectores virales para enfermedades genéticas

 

Fármacos terapéuticos basados ​​en vectores virales para enfermedades genéticas. La medicina genética es uno de los campos de la medicina más innovadores y ha logrado avances continuos en el tratamiento de enfermedades genéticas, cáncer, diabetes y prevención de enfermedades infecciosas.

La medicina genética generalmente consiste en un vector o sistema de administración que contiene una construcción genética modificada. Sus ingredientes activos pueden ser ADN, ARN, virus modificados genéticamente, bacterias o células. Al introducir genes extraños en células o tejidos diana, reemplaza, compensa y bloquea y modifica genes específicos para lograr el propósito de tratar y prevenir enfermedades.

La medicina genética es uno de los campos de desarrollo de fármacos más innovadores. Se están logrando avances en el tratamiento de enfermedades genéticas, cáncer, diabetes y la prevención de enfermedades infecciosas, incluidos virus de tratamiento de enfermedades genéticas, virus oncolíticos, fármacos de edición de genes, fármacos de ARNm, fármacos de pequeños ácidos nucleicos, etc.

Este artículo se centrará en la introducción de fármacos terapéuticos basados ​​en vectores virales para enfermedades genéticas.

Figura: Fármacos terapéuticos basados ​​en vectores virales para enfermedades genéticas

 

 

El principio de acción de los medicamentos para el tratamiento de enfermedades genéticas basados ​​en vectores virales.

El gen es un fragmento de ADN que puede guiar la síntesis de proteínas celulares, y la proteína es el principal responsable de las actividades de la vida humana y realiza diversas funciones en el cuerpo humano. Si el gen está mutado y la proteína funcional normal no se puede expresar, conducirá a enfermedades genéticas. A través de vectores virales, los genes que expresan proteínas funcionales normales se pueden administrar a las células de pacientes con enfermedades genéticas, y los genes normales pueden expresar de manera estable proteínas funcionales normales en las células del paciente, corrigiendo así las enfermedades genéticas causadas por mutaciones genéticas.

Los virus que pueden usarse como vectores virales incluyen lentivirus, adenovirus, virus adenoasociado (AAV), virus del herpes, etc. Entre ellos, el virus adenoasociado (AAV) es particularmente adecuado como vector de terapia génica, porque este virus tiene buenas seguridad, una amplia gama de células huésped (células en división y no en división), baja inmunogenicidad y un largo tiempo para expresar genes extraños in vivo. Muchas ventajas.

 

Historia del desarrollo de virus de tratamiento de enfermedades genéticas.

En 1970, el médico estadounidense Stanley Cohen intentó tratar la arginemia de un par de hermanas inyectando papilomavirus que contenía arginasa sin la aprobación de las autoridades reguladoras, pero fracasó. Posteriormente, los científicos intentaron lograr el propósito del tratamiento mediante la introducción de genomas normales para reemplazar los genomas mutantes. Sin embargo, en las primeras etapas de la terapia génica, no ha habido una herramienta eficaz para administrar genes extraños a las células humanas. No fue hasta finales de la década de 1980 que la tecnología de vectores virales se desarrolló gradualmente y el sistema regulador se volvió cada vez más perfecto, lo que proporcionó las condiciones necesarias para el tratamiento de virus para enfermedades genéticas.

En 1990, el Dr. Anderson de los Institutos Nacionales de Salud utilizó con éxito vectores retrovirales para tratar a una niña que padecía una enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave (SCID). Anderson primero extrajo las células madre hematopoyéticas del paciente, luego utilizó vectores retrovirales in vitro para insertar el gen que codifica correctamente la adenosina desaminasa en el genoma de las células madre hematopoyéticas del paciente y finalmente reinfundió estas células madre hematopoyéticas modificadas genéticamente. Niña adentro. Al cabo de medio año de tratamiento, el nivel de células T inmunitarias en el cuerpo del paciente volvió a la normalidad.

El éxito de este ensayo clínico tiene una importancia histórica para el desarrollo de virus para el tratamiento de enfermedades genéticas. Desde entonces, países de todo el mundo han iniciado un auge de la investigación en el tratamiento de virus para enfermedades genéticas, pero el progreso de la investigación no ha sido fluido.

En 1999, después de recibir un ensayo clínico de terapia génica para la deficiencia congénita de ornitina transformilasa con adenovirus como portador, el adolescente estadounidense Jesse desarrolló una respuesta inmune severa en su cuerpo y murió 4 días después. El joven de 18 años se convirtió en el primer paciente en morir en un ensayo clínico de terapia génica.

De 2000 a 2003, de 17 pacientes con síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (SCID-X1) que recibieron terapia génica con vectores virales en Francia, 5 desarrollaron leucemia de células T. La terapia génica con vectores virales se vio afectada nuevamente.

Después de las dolorosas lecciones anteriores, los científicos comenzaron a buscar las razones del fracaso y descubrieron que el vector viral portador de genes-adenovirus (adenovirus) tiene una fuerte inmunogenicidad, que puede causar una tormenta de citocinas después de ser inyectado en el cuerpo humano. Posteriormente, los científicos comenzaron a buscar vectores genéticos más seguros y encontraron que el virus adenoasociado (AAV) tiene una buena seguridad y, al optimizar el diseño de AAV, este vector también puede alcanzar un mayor potencial.

En 2012, la Comisión Europea aprobó el Glybera basado en vectores AAV de UniQure para el tratamiento de una deficiencia rara de lipoproteína lipasa, que es el primer fármaco del mundo para el tratamiento de enfermedades genéticas por vectores virales. En 2017, la FDA de EE. UU. Aprobó Luxturna de Spark Therapeutics para el tratamiento de la distrofia retiniana causada por mutaciones en el gen RPE65. Esta es la primera terapia génica basada en AAV aprobada por la FDA de EE. UU. En 2019, la FDA aprobó la comercialización del Zolgensma basado en vectores AAV de Novartis para el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME). Ahora, el tratamiento de enfermedades genéticas basado en vectores virales está marcando el comienzo de una era de vigoroso desarrollo.

 

 

Los principales productos y empresas de medicamentos para el tratamiento de enfermedades genéticas basados ​​en vectores virales.

En la actualidad, todos los productos en el mercado de medicamentos para el tratamiento de enfermedades genéticas basados ​​en vectores virales se encuentran en países extranjeros, y no hay productos en el mercado en mi país, y la investigación relacionada también se encuentra en etapa preclínica. La razón es que, por un lado, es difícil desarrollar dichos fármacos. Por otro lado, esto puede deberse a que la mayoría de las enfermedades genéticas son enfermedades raras y la población de pacientes es pequeña. Aunque estos medicamentos son costosos, el sistema de seguro médico comercial nacional no es perfecto. Es difícil que los ingresos de estos medicamentos cubran el costo de la investigación y el desarrollo después de su comercialización.

1. Novartis

El 10 de abril de 2018, Novartis adquirió AveXis por US $ 8,7 mil millones en efectivo.

Adquirió la terapia génica AVXS-101 que AveXis estaba desarrollando en ese momento, que luego se convirtió en Zolgensma. Zolgensma se lanzó en 2019, convirtiéndose en el segundo tratamiento eficaz del mundo para la atrofia muscular espinal (AME). El primer fármaco fue Spinraza, un fármaco de nucleótidos antisentido (ASO), que se lanzó en 2016 y fue desarrollado conjuntamente por Biogen e Ionis.

La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria. Es causada por un defecto en el gen SMN1 de supervivencia de la neurona motora de un solo gen, que no puede producir suficiente proteína SMN. Dependiendo del grado de deficiencia de la proteína SMN, puede producirse debilidad muscular o incluso parálisis. La probabilidad de que los recién nacidos sufran AME es de aproximadamente 1 / 6000-10000, y el 90% de los recién nacidos no pueden vivir más allá de los 2 años de edad o depender permanentemente del ventilador para sobrevivir.

De acuerdo con el mecanismo patogénico de la AME, hay dos formas principales de tratar la AME: una es la terapia de reemplazo del gen SMN1, el gen SMN1 es la fuerza principal de producción de la proteína SMN, esta terapia puede restaurar la actividad de la proteína SMN en la mayor medida posible; la otra es a través de la modificación del gen SMN2. El empalme del ARN premensajero produce proteína SMN normal, que complementa la falta de SMN1 hasta cierto punto y restaura la vitalidad de parte de la proteína SMN. Zolgensma usa el primer camino, Spinraza usa el segundo camino. El tratamiento con Zolgensma es eficaz durante más de 5 años y el costo del tratamiento es de 2,125 millones de dólares estadounidenses, mientras que Spinraza requiere inyecciones repetidas. El costo del tratamiento del primer año es de 750.000 dólares estadounidenses, y luego cuesta 375.000 dólares estadounidenses cada año. En términos de economía, cumplimiento del paciente,

Figura: Comparación de las rutas de tratamiento entre Zolgensma y Spinraza

Fuente: recopilación de datos públicos

2. Spark Therapeutics

Spark Therapeutics es una empresa de biotecnología centrada en el desarrollo de terapias génicas. Su cartera de productos es muy rica y cubre enfermedades oculares hereditarias, hemofilia, enfermedades por almacenamiento lisosómico y enfermedades neurodegenerativas. En 2019, fue adquirida por Roche por US $ 4,3 mil millones, con una tasa de prima del 122%.

La amaurosis congénita, también conocida como retinopatía congénita hereditaria, se debe a la incapacidad de expresar proteínas funcionales normales en el ojo debido a la mutación del gen RPE65 en los recién nacidos y a la pérdida completa de la función de los conos y bastones al nacer o en el transcurso de un año. después del nacimiento, lo que resulta en pérdida de visión o ceguera. Al mismo tiempo, puede ir acompañada de sordera neurológica, obesidad, diabetes y otros síntomas.

Luxturna, el primer producto de Spark Therapeutics, administra un vector AAV que contiene el gen RPE65 al interior del globo ocular del paciente mediante inyección intravítrea y expresa una proteína de funcionamiento normal, mejorando así la visión del paciente. Los dos productos para el tratamiento de la hemofilia de más rápido crecimiento, entre otros productos en desarrollo, ya se encuentran en ensayos clínicos de fase III.

Figura: Canal de investigación y desarrollo de Spark Therapeutics

 

3. Uniqure

En 2012, la Comisión Europea (CE) aprobó el primer fármaco de terapia génica en Europa, Glybera, que fue desarrollado por la empresa holandesa UniQure (anteriormente Amsterdam Molecular Therapeutics Company, independiente de la Universidad de Ámsterdam en 1998) para el tratamiento de una enfermedad extremadamente grave. Enfermedad genética rara-deficiencia de lipoproteína lipasa (LPLD). Glybera utiliza un virus adenoasociado (AAV) para administrar genes que producen lipoproteína lipasa funcional al músculo esquelético de los pacientes, lo que reduce en gran medida la incidencia de pancreatitis en los pacientes, relaja las restricciones dietéticas y mejora la calidad de vida. Su precio de hasta $ 1 millón ha establecido un nuevo récord para el medicamento más caro. Pero, vergonzosamente, el medicamento se eliminó de la lista después de que solo un paciente fue tratado durante cinco años. La demanda limitada del mercado y los altos precios son las dos razones principales que llevan a la exclusión de productos de la lista. Las indicaciones a las que se dirige Glybera son demasiado raras, con una tasa de incidencia de aproximadamente 1/100 millones y una alta tasa de diagnósticos erróneos. Al mismo tiempo, el precio de “una inyección por millón” supera la capacidad financiera de los pacientes.

Ahora Uniqure se dirige al mercado más amplio de la hemofilia (el tamaño del mercado mundial alcanzará los 26.000 millones de dólares en 2025). El fármaco más rápido y avanzado AMT-061 para el tratamiento de la hemofilia B en su línea de investigación y desarrollo se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase III.

Imagen: canalización de I + D de Uniqure

 

4. Otras empresas

En Europa y Estados Unidos, BioMarin ha presentado una solicitud de comercialización para la primera terapia génica basada en vectores AAV5 valoctocogene roxaparvovec (valrox, BMN270) para el tratamiento de pacientes adultos con hemofilia A. Y Lumevoq de GenSight también ha recibido la aprobación provisional para el tratamiento. de la neuropatía óptica hereditaria de Leber (neuropatía óptica hereditaria de Leber). Hasta ahora, cada vez más empresas biofarmacéuticas innovadoras se están uniendo a la cohorte de medicamentos para el tratamiento de enfermedades genéticas basados ​​en vectores virales.

Imagen: línea de desarrollo de productos BioMarin

 

 

El eslabón clave en el desarrollo de medicamentos para el tratamiento de enfermedades genéticas basados ​​en vectores virales

El principal desafío para el desarrollo de fármacos terapéuticos basados ​​en vectores virales para enfermedades genéticas proviene del propio vector de AAV, como la cápside de AAV vacía. Debe minimizarse en el proceso de purificación de productos de terapia génica, porque estas cápsides virales no contienen ADN. Cuando se infunden a los pacientes, no tienen ningún beneficio terapéutico y pueden causar efectos secundarios fatales, como inmunotoxicidad. Lo mismo ocurre con las cápsides que contienen copias parciales de genes terapéuticos, que pueden ser causadas por un empaquetamiento incompleto del virus durante el proceso de producción.

Además, las cápsides vacías o las cápsidas empaquetadas de forma incompleta pueden competir con las cápsidas intactas para infectar las células del paciente. Cuanto mayor sea la cantidad de cápside del virus inactivo en la dosis administrada, mayor será la dosis total del fármaco requerida por el paciente para lograr el efecto terapéutico. Cuanto mayor sea la dosis, mayor será el riesgo de efectos secundarios graves.

Dado que la cápside de AAV se ensambla a partir de 60 proteínas de la cápside, su proceso de formación es muy complicado. Estas complejidades promueven la probabilidad de formación de virus defectuosos. A nivel microscópico, es decir, a nivel molecular, estas impurezas son muy similares al AAV activo ideal, lo que dificulta la purificación y eliminación aguas abajo del proceso. Por lo tanto, lo mejor es reducir la proporción de virus inactivos tanto como sea posible en el proceso de preparación y empaquetado de virus upstream, por un lado, mejora el rendimiento o la calidad del virus, y por otro lado, también reduce el presión de purificación aguas abajo.

Figura: Diagrama de flujo del proceso de producción de medicamentos de terapia génica de vectores virales

 

 

(fuente: internet, solo referencia)