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Naturaleza: ¿Por qué los medicamentos contra el cáncer siempre fallaron en los ensayos en humanos?
Naturaleza: ¿Por qué los medicamentos contra el cáncer siempre fallaron en los ensayos en humanos? El cáncer es una enfermedad común que amenaza seriamente la salud humana. En los últimos años, a pesar de los fructíferos resultados en el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales, más fármacos solo se han detenido en ensayos clínicos. La causa fundamental es la falta de plataformas in vivo e in vitro adecuadas para la evaluación preclínica.
El xenotrasplante de tumor de origen humano (PDX) es un modelo de tumor trasplantado formado mediante la implantación de tejidos tumorales y células primarias de pacientes en ratones inmunodeficientes. A menudo se utiliza en el cribado de fármacos anticancerosos preclínicos. El modelo de trasplante de línea celular tradicional (CDX), el modelo PDX, puede mantener mejor las características genéticas y la heterogeneidad del tumor primario.
Según las estadísticas, a julio de 2020, el primer portal de modelos de cáncer gratuito del mundo, "PDX finder", ha guardado 4031 modelos PDX, y la Base de datos de biología de tumores de ratón (MTB) ha guardado 19,242 artículos relacionados con el modelo PDX. Actualmente, hay 210 proyectos PDX financiados por los NIH en curso. Se estima que para 2022, el tamaño total del mercado de PDX alcanzará los 167,6 millones de dólares estadounidenses, y el presupuesto anual total superará los 116 millones de dólares estadounidenses.
Sin embargo, lo que es desconcertante es por qué muchos medicamentos contra el cáncer pueden inhibir significativamente el crecimiento de tumores en ratones en el modelo PDX, pero se han frustrado repetidamente en los ensayos clínicos.
Recientemente, investigadores de la Facultad de Informática Biomédica del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas-Houston (UTHealth) y la Facultad de Medicina McGovern publicaron conjuntamente un artículo titulado “Presencia de secuencias genómicas virales murinas completas en el paciente” en la revista Nature Communications. -xenoinjertos derivados ”, el estudio encontró que el modelo PDX de ratón puede estar infectado por el virus y afectar la evaluación preclínica del fármaco, lo que hace que muchos fármacos contra el cáncer que pueden eliminar las células tumorales en el modelo de ratón no funcionen en ensayos en humanos.
En primer lugar, los investigadores secuenciaron las muestras tumorales de 7 modelos PDX basados en la tecnología RNA-Seq (170 de las 184 muestras de secuencias de RNA convencionales), y además verificaron los resultados de la prueba mediante la tecnología de PCR cuantitativa fluorescente. Los estudios han encontrado que las células tumorales PDX de ratón contienen abundantes secuencias de virus murinos y casi la mitad de los virus murinos son "virus de leucemia murina".
Para confirmar aún más la existencia de secuencias de virus en células tumorales de ratón, los investigadores aislaron y secuenciaron las moléculas de ARN de células individuales en muestras tumorales PDX basadas en tecnología de secuenciación de una sola célula, y encontraron que las lecturas de la secuencia viral murina en muestras tumorales PDX fueron significativamente más altos que los tumores primarios originales, y el virus murino proviene de los tejidos y la sangre dentro de las células tumorales PDX de ratón.
Entonces, ¿cómo afectan estos virus a las pruebas de modelos de fármacos antitumorales humanos? Los investigadores realizaron un análisis en profundidad de la expresión génica de los virus murinos y encontraron que la carga viral murina de las muestras tumorales estaba estrechamente relacionada con la expresión de genes inmunes (como CD80) en el cuerpo humano. En muestras tumorales con alta carga viral, se asoció con cáncer. Los niveles de expresión de genes relacionados con la inmunidad y el metabolismo de fármacos también cambiaron significativamente.
El concepto tradicional considera que debido a que el tejido tumoral humano trasplantado a ratones no ha sido procesado, la mayoría de las características de los tumores primarios se conservan a nivel histopatológico, biológico molecular y genético, por lo que tiene un buen efecto clínico. Predictivo, pero tal vez este no sea el caso. El estudio propuso que aunque ciertos medicamentos contra el cáncer tienen efectos significativos en los ensayos con animales, pueden ser ineficaces en los ensayos en humanos porque el medicamento puede matar solo las células cancerosas infectadas con el virus del ratón.
El desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer tiene un camino largo y tortuoso. En el futuro, todavía es necesario continuar evaluando de manera integral el impacto de los modelos PDX en el desarrollo de fármacos, controlar estrictamente la calidad y realizar pruebas de infección por virus en modelos animales para avanzar en el proceso de desarrollo de fármacos.
(fuente: internet, solo referencia)