Objetivos del ritmo circadiano y progreso en el desarrollo de fármacos

 

Objetivos del ritmo circadiano y progreso en el desarrollo de fármacos. El reloj circadiano (también conocido como reloj circadiano) es un mecanismo interno por el cual los organismos se adaptan a los cambios periódicos de factores ambientales como la luz y la temperatura en el curso de la evolución. El reloj biológico de los mamíferos está compuesto por el reloj biológico principal y el reloj biológico periférico.

El reloj biológico principal se encuentra en el núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo. Es el marcapasos del ritmo circadiano y coordina el oscilador celular de todo el cuerpo a través de señales nerviosas y hormonales. El reloj circadiano periférico se distribuye en diversos tejidos y órganos, como hígado, riñón, corazón y músculo, con cierto grado de independencia.

A nivel molecular, el reloj biológico está compuesto por un bucle de retroalimentación de transcripción y traducción que contiene una variedad de genes y proteínas, incluido un bucle central y un bucle estable secundario, que genera y mantiene el ritmo circadiano de la transcripción de genes. Por la mañana, CLOCK (ciclos de producción locomotora circadiana kaput) y BMAL1 (tipo ARNT cerebral y muscular 1) en el bucle central forman un heterodímero, se unen al elemento E-box e impulsan la expresión de los genes PER y CRY.

Posteriormente, las proteínas PER y CRY forman un complejo inhibidor, que inhibe la transactivación de CLOCK y BMAL1. La estabilidad de las proteínas PER y CRY está regulada por la vía paralela de ubiquitina ligasa E3. Por la noche, la subfamilia de receptores nucleares REV-ERBα y REV-ERBβ en el bucle de estabilización secundario actúan como represores y compiten con los receptores huérfanos (RORα, RORβ y RORγ) asociados con RAR como activadores para unirse a ROR / REV- El ERB elemento de respuesta (RORE) el elemento promotor regula antagonísticamente la expresión de BMAL1 y otros genes diana.

Además, D-box también es un importante elemento promotor del ritmo circadiano, que puede ser activado por la proteína PAR-bZIP o inhibido por la proteína E4BP4, respectivamente. Además, el ritmo circadiano también está regulado por modificaciones postraduccionales como la fosforilación, ubiquitinación y acetilación.

Los trastornos del ritmo circadiano (causados ​​por sueño insuficiente, desfase horario, trabajo por turnos o sobrenutrición, etc.) pueden tener efectos adversos a corto o largo plazo en la salud y están relacionados con trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico, enfermedades autoinmunes y cáncer. La función del ritmo circadiano también disminuye con la edad, lo que está relacionado con enfermedades neurodegenerativas. Por lo tanto, los moduladores de moléculas pequeñas del reloj circadiano (SMMCC) se dirigen a las proteínas del reloj circadiano centrales o no centrales para regular el ritmo circadiano, que tiene un potencial importante en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el reloj circadiano, y también puede aumentar el impacto en el sistema de reloj circadiano. Comprensión molecular.

Tabla 1. Moduladores de moléculas pequeñas que se dirigen a las proteínas del reloj central

Modulador de molécula pequeña	Mecanismo de acción	Acción farmacológica
RELOJ
CLK8	Inhibe la dimerización de CLOCK y BMAL1 y aumenta la amplitud del ritmo circadiano	N / A
CRY1 / CRY2
KL001 y derivados estables de CRY (SHP656, KL101 y TH301)	Estabilizar el CRY, prolongar el ritmo circadiano, inhibir la amplitud de Bmal1	Mejorar la tolerancia a la glucosa de ratones obesos, inhibir la proliferación de células madre de glioblastoma, inhibir el crecimiento de glioblastoma in vitro y mejorar la diferenciación de adipocitos marrones in vivo
KS15	Inhibe CRY, mejora la transcripción mediada por E-box, inhibe la amplitud del ritmo circadiano	Inhibir el crecimiento de las células del cáncer de mama.
REV-ERB
GSK4112	Mejora la interacción entre REV-ERB y el péptido NCOR	Inhibición de la gluconeogénesis y la inflamación en células primarias.
SR9009 y SR9011	El derivado de GSK4112 es un agonista selectivo de REV-ERB, que puede cambiar el comportamiento del ritmo circadiano, la expresión de genes del reloj biológico (BMAL1, PER1 y PER 2) y la expresión de algunos marcadores de células madre de glioblastoma (como OLIG2 y SOX2)	Mejorar la homeostasis de la glucosa en ratones obesos, promover la vigilia, la ansiedad e inhibir la proliferación de células madre de glioblastoma
SR8278	Los antagonistas derivados de GSK4112 pueden aumentar la expresión de genes diana REV-ERB en las células (como BMAL1, PCK1 y G6PC1)	Reducir la ansiedad y mejorar el daño miocárdico.
ROR
Nobiletin	Agonista, mejora la amplitud y prolonga el ciclo circadiano.	Mejorar la homeostasis metabólica de ratones obesos y diabéticos y tener una amplia gama de efectos sobre la inflamación y la aterosclerosis.
Neoruscogenina	Agonista, promueve la interacción entre ROR y NCOA2 / TIF2, mejora la expresión de BMAL1	Activar la expresión de genes diana metabólicos ROR hepáticos
SR1001	Derivado de T0901317, con alta actividad agonista inversa y selectividad para RORα y RORγt	Inhibir la diferenciación y autoinmunidad de las células Th17
SR2211, SR1555, digoxina, ácido ursólico y ML209	Agonista inverso de RORγ	Inhibir la diferenciación de células Th17
SR3335	Agonista inverso de RORα	Reducir los niveles de azúcar en sangre en ratones obesos
SR1078	Agonista de RORα	Inducir la apoptosis e inhibir el crecimiento de las células cancerosas del hígado.
RUVBL2
Cordycepin	Inhibe la interacción de BMAL1 y RUVBL2	Mejorar el desfase horario en ratones

Tabla 2. Reguladores de moléculas pequeñas que se dirigen a proteínas de reloj no centrales

Modulador de molécula pequeña	Mecanismo de acción	Acción farmacológica
CK1 / 2
CKI-7, IC261, D4476, PF-670462, PF-4800567, longdaysin, LH846, compuesto 1-3, etc.	Inhibidor, prolonga el ciclo circadiano	La inhibición de CK1 puede prolongar significativamente el ritmo circadiano. La CK1 está ampliamente involucrada en varios procesos fisiopatológicos, incluidos los trastornos familiares del sueño y del estado de ánimo.
PDE4  y  MAPK
Rolipram	Inhibidor selectivo de PDE4	N / A
U0126	Inhibidor específico de MEK	N / A
AMPK
Metformina	Agonista de AMPK, interfiere con el patrón de expresión de los genes del reloj circadiano y los genes metabólicos.	Medicamentos para la diabetes tipo 2
GSK3 β
litio	Inhibidor de GSK3β. GSK3β puede fosforilar las proteínas CLOCK, PER, REV-ERBα y CRY	Tratamiento del trastorno bipolar relacionado con trastornos del ritmo circadiano
ADORA2B
BAHÍA 60-6583	Agonista de ADORA2B, estabilizar PER2	Mejora la transducción de la señal de adenosina y tiene efectos cardioprotectores contra la isquemia miocárdica.
CDK
Indirrubina-3'-oxima 、 Kenpaullona 、 Roscovitina 和 Puralanol A	Inhibidor de CDK, prolonga el ciclo circadiano	N / A
PELOTA
Camptotecina y Harmina	Inhibidor de TOPI, prolonga el ciclo circadiano	N / A
fundir
Etopósido, mitoxantrona, amsacrina	Inhibidor de TOPII, acorta el ciclo circadiano	N / A
SIRT1
SRT2183 y SRT1720	Agonista de SIRT1, reduce la expresión génica del ritmo circadiano	N / A
SRTCD1023 y SERTCL1015	Agonista de SIRT1, prolonga el ciclo circadiano y reduce la amplitud	N / A
ES
17β-estradiol	Acortar el ciclo circadiano	N / A
PPAR  ,  RAR  y  RXR
Rosiglitazona	Agonista de PPARγ, mejora la expresión de BMAL1, regula el ritmo cardiovascular	N / A

 

El ritmo circadiano juega un papel importante en el desarrollo de fármacos y el tratamiento clínico. La terapia de tiempo se basa en el reloj biológico, es decir, para determinar el tiempo de administración apropiado dentro de la ventana de tiempo del ritmo circadiano preciso para obtener mejores propiedades farmacocinéticas, mejorar la eficacia del fármaco y reducir la toxicidad relacionada con el metabolismo del fármaco. Las enfermedades cardiovasculares relacionadas (como hipertensión, etc.) y las enfermedades autoinmunes (como la artritis reumatoide, etc.) juegan un papel importante en el tratamiento.

El reloj biológico es una compleja red de regulación de retroalimentación de múltiples bucles. Los agonistas o inhibidores que actúan sobre el mismo objetivo pueden ser tanto beneficiosos como perjudiciales. Al evaluar los efectos farmacológicos de los reguladores de moléculas pequeñas del reloj biológico, se deben investigar exhaustivamente los efectos farmacológicos continuos de los compuestos.

 

 

 

 

 

(fuente: internet, solo referencia)