Siete mecanismos de resistencia de los medicamentos contra el cáncer

 

Siete mecanismos de resistencia de los fármacos contra el cáncer. Las células tumorales serán resistentes a los fármacos a través de diferentes mecanismos, algunas son farmacorresistentes primarias y otras son farmacorresistentes adquiridas.

Hay muchos mecanismos, entre los que se incluyen principalmente los siguientes 7 aspectos:

1. Aumento de la salida de medicamentos

Una de las formas más directas para que los tumores desarrollen resistencia a la terapia con medicamentos es bloquear o restringir la entrada de medicamentos en el sitio de acción a través de mecanismos físicos. Uno de los mecanismos es aumentar la expresión de proteínas de la familia de transportadores ABC como MDR1 y BCRP. Un fármaco eficaz debe poder atravesar la membrana celular y debe evitar ser excretado fuera de la célula por los transportadores de salida. La sobreexpresión de transportadores de salida se asocia con resistencia a muchos fármacos quimioterapéuticos, como vinblastina, vincristina, adriamicina, daunorrubicina y paclitaxel.

2. Reducción de la ingesta de medicamentos

La capacidad de los tumores para reducir la captación de moléculas de fármacos también se considera un mecanismo de resistencia. Este mecanismo es similar a la forma de aumentar el flujo de salida del fármaco, lo que reducirá la concentración de moléculas de fármaco en el entorno celular, limitando así su eficacia en los tumores diana.

Las moléculas de fármaco más susceptibles a este mecanismo de resistencia son los fármacos de quimioterapia como metotrexato, 5-fluorouracilo, 8-azaguanina y cisplatino. Se ha demostrado que utilizan transportadores como los portadores de solutos (SLC) para ingresar a la célula.

3. Inactivación de fármacos

Muchos fármacos antitumorales tienen mecanismos de acción relativamente complejos y algunos requieren activación metabólica. Por ejemplo, citarabina (ara-C) es un fármaco que contiene nucleósidos que se usa con mayor frecuencia en pacientes con leucemia mieloide aguda. La desoxicitidina quinasa cataliza la conversión de fármacos en citarabina monofosfato, que posteriormente se fosforila en el principio activo citarabina trifosfato. Se informa que la mutación o la regulación a la baja de enzimas como la desoxicitidina quinasa pueden inducir resistencia a los fármacos. La inactivación metabólica de tales análogos de nucleósidos también se puede lograr mediante las acciones de la adenosina desaminasa, la citidina desaminasa y la purina nucleósido fosforilasa.

La actividad del metabolismo de fármacos de la familia del citocromo P450 también está involucrada en este mecanismo de resistencia. El irinotecán, un inhibidor de la topoisomerasa I, se usa en el tratamiento del cáncer de colon. La concentración de P450 puede inducirse o regularse positivamente durante el curso del tratamiento con el fármaco, lo que conduce a una gran cantidad de metabolismo del inhibidor y reduce la exposición del paciente al fármaco.

La combinación de fármacos y glutatión (GSH) también participa en este mecanismo de resistencia. GSH es un antioxidante que ayuda a proteger las células de las especies reactivas de oxígeno (ROS). Cuando los medicamentos contra el cáncer que contienen platino, como el cisplatino y el oxaliplatino, se unen al GSH, los convierte en un sustrato del transportador ABC, lo que mejora la salida del fármaco. Estos medicamentos también pueden inactivarse fácilmente por la pequeña proteína rica en cisteína metalotioneína (MT).

4. Mutación objetivo

Las dianas de los fármacos pueden adquirir resistencia a las moléculas terapéuticas de diversas formas, entre las cuales las mutaciones de la diana son uno de los mecanismos más comunes.

El Atlas del genoma del cáncer (TCGA) utiliza métodos de secuenciación para identificar mutaciones en miles de tumores en 12 tipos principales de cáncer. La activación de mutaciones de oncogenes como EGFR, RAS, RAF y PI3K son los factores impulsores clave de muchos cánceres. Muchos genes supresores de tumores como PTEN, Rb y p16INK4a serán mutados e inactivados. Estas mutaciones genéticas pueden afectar las propiedades y el comportamiento de las proteínas. Múltiples influencias.

4.1. Obstáculo estérico

El conflicto estérico o la interferencia con la capacidad de los inhibidores para interactuar con los sitios de unión es un mecanismo común de resistencia a la aberración o la mutación de aminoácidos. Los aminoácidos pueden tener diferentes tamaños, formas, cargas y propiedades electrostáticas, que pueden cambiar directamente la capacidad de los fármacos para interactuar con las moléculas diana.

Una de las mutaciones más comunes que afectan la unión de moléculas de fármacos es el reemplazo de aminoácidos pequeños por aminoácidos grandes, lo que conduce a conflictos espaciales y reduce la afinidad de unión de las moléculas de fármacos. Alternativamente, las mutaciones de las cadenas laterales de los aminoácidos polares en aminoácidos hidrófobos o viceversa pueden alterar las interacciones polares, como los enlaces de hidrógeno.

Las mutaciones de resistencia generalmente dan como resultado sustituciones de una sola base o de aminoácidos. Un ejemplo bien reconocido es la mutación T315I en ABL cuando se trata a pacientes con leucemia mielógena crónica. Este residuo se denomina "guardián" en las proteínas quinasas porque afecta el tamaño y la naturaleza del grupo de unión en el bolsillo "selectivo" o "trasero".

En este ejemplo, el residuo de "tipo salvaje" es una treonina pequeña e hidrófila, que ha sido reemplazada por una mutación T315I con una isoleucina más grande y más lipófila, lo que da como resultado una interacción con fármacos dirigidos como imatinib. Conflicto espacial. Por lo tanto, las mutaciones codificantes de residuos controlados en proteína quinasas son uno de los sitios de resistencia más comunes, y esto también se puede observar en muchas otras quinasas como EGFR, ALK y ROS1.

4.2. Cambios de afinidad

Si el mecanismo de acción (MOA) de una molécula de fármaco se logra mediante la competencia con un cofactor (o sustrato), entonces si aumenta la afinidad de este cofactor o sustrato con la proteína diana, se desarrollará resistencia al fármaco.

Uno de los ejemplos más típicos de este efecto es el efecto de la mutación de entrada T790M en EGFR sobre la actividad de inhibidores (como gefitinib y erlotinib). Cuando se descubrió esta mutación por primera vez, se pensó que era más probable que se viera afectada por un impedimento estérico, similar a T315L en BCR / ABL. Sin embargo, más tarde se descubrió que el efecto principal de la mutación T790M se debía al aumento de la afinidad de la quinasa por el trifosfato de adenosina (ATP), lo que reducía significativamente la actividad de estos fármacos en experimentos celulares.

4.3. Cambios conformacionales

En BCR / ABL, la mutación L248V conduce a la resistencia a imatinib a través del impedimento estérico, mientras que Y253C y E255K / V destruyen la conformación inactiva de la proteína, lo que resulta en inestabilidad en la conformación inactiva de la unión del inhibidor "tipo II". La aparición de resistencia a los fármacos, este fenómeno a menudo se produce en la mutación "P loop" de la quinasa.

5. Cambios en la ruta de la señal

En algunos casos, las células cancerosas pueden cambiar sus genes impulsores para lograr resistencia al tratamiento, lo que puede implicar la reactivación de la vía de señalización dirigida u otra vía alternativa activada para eludir la inhibición dirigida.

Por ejemplo: en el tratamiento del melanoma mutado en BRAF con inhibidores de RAF, las mutaciones en NRAS, MEK y ERK, la amplificación y el corte y empalme alternativo de BRAF, la regulación alternativa de la cinasa MAP-3, etc., son todas posibles mediante la reactivación de las vías RAS-MAPK. para impulsar la resistencia de forma independiente.

6. Defecto por apoptosis

El objetivo final de la mayoría de los medicamentos contra el cáncer es desencadenar la muerte celular selectiva de las células tumorales, y la destrucción del mecanismo de apoptosis puede afectar la resistencia de los medicamentos contra el cáncer, especialmente cierta resistencia a la quimioterapia parece estar relacionada con defectos en el mecanismo de muerte celular. Estudios recientes han demostrado que la proteína anti-apoptótica MCL-1 juega un papel clave en la resistencia adaptativa de las células tumorales a una serie de terapias dirigidas.

7. Transformación fenotípica

Phenotypic transition (also known as “cell plasticity”) is a change between multiple cell morphologies, and it can be used as a drug resistance mechanism independent of drug targeting pathways. This plasticity of tumor cells may lead to phenotypic changes, and the phenotypic status no longer depends on the way the drug is targeted.

Recientemente, se ha descubierto que la plasticidad celular está asociada con la resistencia a los fármacos en terapias dirigidas para múltiples tipos de cáncer, incluidos el melanoma, el cáncer de pulmón y el carcinoma de células basales. La transdiferenciación y la transición epitelio-mesenquimatosa (EMT) son ejemplos de plasticidad celular que conduce a la resistencia a los fármacos.
Como ejemplo de transdiferenciación, la conversión fenotípica de adenocarcinoma de pulmón mutante de EGFR (LUAD) en cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) se considera un mecanismo clínico de resistencia al inhibidor de EGFR. Un estudio reciente mostró que LUAD y SCLC contra inhibidores de EGFR tienen un origen clonal común y una trayectoria de evolución de ramas.
La diferenciación clonal de los ancestros de SCLC y las células LUAD se produjo antes del tratamiento farmacológico, y RB1 y TP53 en los tumores se inactivaron por completo en la etapa temprana de LUAD.

La transición epitelio-mesenquimal (EMT) es un mecanismo clave de remodelación tisular durante la morfogénesis biológica multicelular. La relación causal entre EMT y metástasis tumoral no se comprende completamente; sin embargo, se ha confirmado repetidamente el papel de la EMT en la resistencia a los fármacos.

Comprender el mecanismo de transición fenotípica y el papel de la resistencia a los medicamentos a nivel molecular puede conducir a nuevas estrategias de tratamiento, que a su vez conducirán a tratamientos contra el cáncer más profundos y duraderos.

 

 

(fuente: internet, solo referencia)