TCR-T supera los tumores sólidos y CAR-T para el hematoma

 

TCR-T supera los tumores sólidos y CAR-T para el hematoma. Resumen de la terapia TCR-T con resultados clínicos positivos para tumores sólidos.

Como terapia potencial para tumores sólidos, el número de ensayos clínicos de TCR-T ha mostrado una tendencia general ascendente en los últimos diez años, y la gran mayoría de las indicaciones dirigidas son tumores sólidos (alrededor del 84%).

En cuanto a la selección de la diana, más de la mitad de los ensayos clínicos se dirigen a los antígenos CT, de los cuales NY-ESO-1 se ha convertido en el antígeno diana preferido, y los neoantígenos son muy pocos. De hecho, no hay muchos informes de datos clínicos positivos.

Figura 1 Número, indicaciones y tipos de antígenos de los ensayos clínicos de TCR-T realizados entre 2004 y 2018

(Fuente: Tecnología en la investigación y el tratamiento del cáncer, compilado por Fengshuo Venture Capital)

 

 

1 Resumen de la terapia TCR-T con resultados clínicos positivos en el tratamiento de tumores sólidos

 

En primer lugar, a partir de los datos clínicos:

Immatics

La terapia con células TCR desarrollada en Ia prueba clínica de escalada de dosis mostró actividad anticancerígena.

Tenían recibieron al menos dos pretratamientos y todos fueron ineficaces, y 8 pacientes habían recibido al menos un tratamiento con un inhibidor del punto de control inmunológico.

Los resultados del tratamiento mostraron que: 1 caso tuvo progresión de la enfermedad (EP), 8 casos tuvieron enfermedad estable (SD) y 1 caso logró remisión parcial (RP). Los tumores de 8 pacientes se redujeron y los tumores de los pacientes con sarcoma sinovial se redujeron casi en un 40%.

 

Terapéutica Adaptinmune

Los resultados del ensayo clínico de fase I de la terapia con células TCR desarrollada ADP-A2M4 dirigida a MAGE-A4 mostraron que 16 pacientes con sarcoma sinovial que habían recibido previamente quimioterapia recibieron la terapia TCR-T, y la RP alcanzó el 50% (sin incluir en una caso, la RP fue del 44%), la duración media de la respuesta fue de 28 semanas y el período de supervivencia libre de progresión fue de 20 semanas. La duración de la remisión en los dos pacientes que obtuvieron RP superó las 72 semanas y no se alcanzó la mediana del período de supervivencia global.

 

Durante el seguimiento de un año, 3 de los 7 entrevistados continuaron beneficiándose. Da confianza a Adaptimmune para comercializar ADP-A2M4 en 2022.

 

Terapéutica TCR2

Datos clínicos de Fase I anunciados del TC-210.

Las pacientes inscritas habían recibido al menos un tratamiento para tumores metastásicos y / o irresecables en la etapa inicial, y 5 pacientes (4 mesotelioma (MPM), 1 cáncer de ovario) recibieron el primer grupo de dosis (5 * 107 células) / m2) Entre los pacientes tratados con células TC-210 TRuC-T, 2 casos tuvieron remisión (ORR = 40%, 2/5), 2 RP (1 confirmado, 1 incierto), tasa de control de la enfermedad (DCR) Es 100% (5 / 5).

 

Immunocore

Ensayo clínico aleatorizado de fase III de Tebentafusp, una terapia de TCR desarrollada para el melanoma uveal metastásico.

Se inscribieron 378 pacientes. La terapia con tebentafusp y la terapia de elección del investigador (82% Keytruda, 12% Yervoy, 6% Dacarbazine) se dividieron al azar en grupos en una proporción de 2: 1. Los resultados clínicos mostraron que la FC del grupo de Tebentafusp era solo 0,51 de la del grupo de control. (IC del 95%: 0,36, 0,71), p <0,0001, lo que significa que Tebentafusp reduce el riesgo de progresión o muerte en el 49% de los pacientes. El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier mostró que la SG a 1 año fue de aproximadamente 73% frente a 58%.

Esta es la primera terapia de TCR biespecífica que obtiene datos de beneficios de supervivencia en tumores sólidos. Se anunciarán más datos clínicos de la fase III en la conferencia académica en la primera mitad de 2021.

 

Kite Pharma

Los resultados clínicos de fase I de la terapia KITE-718 TCR-T desarrollada para tumores sólidos mostraron que 17 pacientes con tumores sólidos metastásicos recibieron la terapia TCR-T después de la quimioterapia.

Cuatro pacientes experimentaron diferentes grados de remisión, de los cuales un paciente con cáncer de cuello uterino metastásico obtuvo RC durante 29 meses. En los otros 3 pacientes, se observó una reducción del tumor y, después de un mes de tratamiento, el nivel de células TCR-T en el cuerpo del paciente aumentó significativamente. Uno de los 3 pacientes con cáncer urotelial todavía se encontraba en estado de RP a los 19 meses después del tratamiento.

 

Desde un punto de vista técnico:

En la actualidad, la práctica habitual para los ensayos con resultados clínicos positivos es seleccionar los péptidos diana que existen en los tejidos tumorales en lugar de en los tejidos normales a través de sus respectivas plataformas tecnológicas, y luego utilizar métodos de ingeniería genética para obtener una biblioteca de TCR, de la cual se obtiene un par. proyectado. Para el TCR con la mejor afinidad y especificidad del péptido objetivo, el último paso es probar la reactividad cruzada y los efectos fuera del objetivo del TCR.

 

 

 

2 Desafíos del TCR-T en el tratamiento de tumores sólidos

Selección de destino

Lo más importante para la terapia con TCR-T es seleccionar antígenos seguros y efectivos como objetivos.

Además del antígeno de diferenciación gp100 o MART-1 para cánceres especiales como el melanoma, el antígeno CT es la terapia TCR-T más utilizada, y también se ha demostrado que es un objetivo seguro y eficaz en ensayos clínicos.

Immatics, el atractor de oro en el campo TCR-T, que ha comerciado con muchos gigantes (en 2013, alcanzó una cooperación con Roche por más de mil millones de dólares estadounidenses; en 2017, alcanzó una transacción de más de 1.3 mil millones de dólares estadounidenses con Amgen; en 2018, con la empresa danesa Genmab Alcanzó un acuerdo de descubrimiento y desarrollo de fármacos por US $ 550 millones; alcanzó un acuerdo de US $ 1,5 mil millones con Celgene en agosto de 2019; alcanzó un acuerdo de US $ 1,15 mil millones con GSK en 2020) es el mejor ejemplo , Diseño de la línea de investigación y desarrollo de Immatics Los objetivos correspondientes son todos los antígenos CT, y los datos de los ensayos clínicos de fase I muestran que todos los eventos adversos son de corta duración y fáciles de controlar.

Sin embargo, la elección del antígeno CT no significa tranquilidad y también puede haber una crisis oculta. Una comprensión más profunda de este punto es el objetivo de la línea de investigación y desarrollo, y todos ellos son Adaptimmune para antígenos CT. Cuando miramos Adaptimmune ahora, parece un punto brillante. Cuando miramos el precio de sus acciones, encontraremos que hubo un aumento (216% y 128%) en enero y mayo de 2020, y los eventos desencadenantes fueron la publicación de datos clínicos positivos para tumores sólidos.

Pero mirando hacia atrás en la historia, encontraremos que el antígeno CT no es tan confiable como lo damos por sentado. En 2011, en un ensayo clínico de TCR dirigido a MAGE-A3 desarrollado por Adaptimmune para el tratamiento de tumores sólidos por el equipo del profesor Carl June de la Universidad de Penn, los dos primeros pacientes que recibieron la terapia TCR-T desarrollaron rápidamente un shock cardiogénico y murieron en un semana La investigación de seguimiento encontró que la razón era que el TCR dirigido a MAGE-A3 podía unirse a la mionectina en el corazón, y el polipéptido presentado por el MHC era muy similar a MAGE-A3.

Esta es la razón por la que al cribar TCR hoy en día, incluso si el objetivo es el antígeno CT, es necesario utilizar espectrometría de masas ultrasensible de alto rendimiento y otros medios para determinar que el TCR solo existe en tejidos tumorales y no en tejidos sanos. La verificación de seguimiento de si existe una reacción cruzada es un vínculo esencial. Por supuesto, estos pasos se pueden omitir para algunos antígenos conocidos como NY-ESO-1.

En cuanto a los nuevos objetivos de antígenos más de moda, para el tratamiento con TCR-T de tumores sólidos, los pasos son demasiado grandes, deje que la bala vuele por un tiempo.

 

Evaluación de seguridad

Los neoantígenos se generan por mutaciones genéticas y existen grandes diferencias entre los individuos, lo que significa que la producción de energía no es posible, y el proceso de clonación de TCR personalizado suele tardar entre 6 y 8 semanas en completarse con el proceso de fabricación existente. El virus se construye bajo buenas BPF.

También se necesitan 6 meses y aproximadamente US $ 250.000 para transportar el vector y probar su seguridad. Durante este período, el tumor del paciente seguirá deteriorándose; en segundo lugar, debido a la heterogeneidad del tumor, no se producirá la misma mutación genética.

En todas las células tumorales, esto significa la detección de TCR en busca de múltiples neoantígenos; y actualmente no existe un buen algoritmo para la predicción de neoantígenos. Por tanto, a corto plazo, la posibilidad de comercialización de la terapia personalizada con TCR-T de tumores sólidos es muy baja.

 

Escape inmunológico

Los tumores sólidos tienen las características de un microambiente inmunosupresor complejo y una heterogeneidad inherente, lo que limitará los efectos clínicos de TCR-T al reducir la expresión de HLA.

Una posible solución es modificar el TCR. Por ejemplo, Immunocore usa un fragmento de anticuerpo monocatenario anti-CD3 (scFv) con afinidad mejorada unido al TCR. Este anticuerpo puede reclutar y activar células T y no es selectivo, evitando el agotamiento de las células T. Mejora la respuesta inmunológica.

Otros métodos se combinan con inhibidores de puntos de control inmunitarios, pero los inhibidores de puntos de control inmunitarios, como los bloqueadores de PD-1, funcionan mejor en tumores con una gran carga de mutaciones genéticas, como el cáncer colorrectal, el cáncer de mama y el páncreas. Pocos pueden desempeñar un papel en el cáncer y el cáncer de próstata.

 

Conclusión:

TCR-T es uno de los métodos más prometedores para el tratamiento de tumores sólidos. Es el mejor aval de varios gigantes para comprar y comprar uno tras otro. La selección del objetivo, la evaluación de la seguridad y el escape inmunológico que superan los tumores sólidos son las claves del campo TCR-T. Queda por ver si las empresas líderes en estas áreas pueden replicar la brillantez de CAR-T en el campo del tratamiento de hematomas.

 

 

 

 

(fuente: internet, solo referencia)