Un nuevo mecanismo para el escape inmune a los virus

 

Un nuevo mecanismo para el escape inmune de virus. Un equipo de investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad Fudan de China descubrió un nuevo mecanismo para el escape inmunológico del virus.

La respuesta inmune humana incluye inmunidad innata e inmunidad adaptativa. Cuando un patógeno invade al huésped, first inicia una respuesta inmune innata. Entre ellos, el interferón tipo I y su vía de señal regulada juegan un papel importante en la inmunidad antiviral.

El IFNβ puede activar la vía JAK-STAT y promover la expresión de una gran cantidad de factores inflamatorios como TNFα e IL-6, iniciando así la respuesta inmune antiviral del cuerpo.

 

Recientemente, el equipo de Dapeng Yan del Departamento de Inmunología de la Facultad de Medicina Básica de la Universidad de Fudan publicó un artículo de investigación titulado β-arrestina 2 como activador de la señalización cGAS-STING y objetivo de la evasión inmune viral en las comunicaciones de Nature.

Este estudio completo que la β-arrestina 2 regula el mecanismo molecular de la vía del interferón tipo I a través del cGAS, y el virus logra su escape inmune degradando la β-arrestina 2.

 

El grupo de Yan Dapeng descubrió que la β-arrestina 2 promueve la expresión de IFNβ, la activación de la vía de señalización del interferón tipo I y la inmunidad antiviral de los ratones. En el mecanismo, la β-arrestina 2 se une directamente a cGAS y promueve la combinación de cGAS y ADN y la producción de cGAMP. La desacetilación de la β-arrestina 2 en la infección es la base de su función antiinfecciosa. En la etapa inicial de la infección viral, la β-arrestina 2 se desacetila rápidamente y se activa para ejercer su función antiinfecciosa; mientras que en la etapa tardía de la infección, la β-arrestina 2 puede ser inducida por el virus, ubiquitinada y degradada, ayudando al virus a lograr escapar de la inmunidad.

Sin embargo, la magia tiene un pie de altura y el camino es alto. Otros estudios han encontrado que el fármaco contra la insuficiencia cardíaca Carvedilol puede promover la desacetilación de β-arrestina 2 e inhibir la degradación de β-arrestina 2, y regular el tipo I estabilizando la β-arrestina 2 La vía de señalización del interferón y la inmunidad antiviral de los ratones sugirió que se puede utilizar como posible fármaco antivírico.

Los investigadores encontraron que durante la infección viral, la β-arrestina 2 puede promover la expresión de IFNβ y la fosforilación de proteínas clave TBK1, IRF3, IRF7, STING en la vía de señalización del interferón tipo I y la fosforilación de P65, P38, JNK, ERK El nivel no tiene ningún efecto, lo que significa que la β-arrestina 2 actúa principalmente sobre la vía de señalización del interferón tipo I durante la infección viral.

Al mismo tiempo, la respuesta antiviral de los ratones Arrb 2 - / - fue significativamente más débil que la de los ratones de tipo salvaje. Con el fin de aclarar aún más el mecanismo de la β-arrestina 2 que regula la vía de señalización del interferón tipo I, los investigadores que la β-arrestina 2 pueden unirse directamente a cGAS a través de experimentos de inmunoprecipitación y extracción de GST .

Como sensor de señal, cGAS puede reconocer ADN de doble hebra y cambiar su propia conformación durante la infección por virus, promoviendo así la síntesis de AMP y GMP en cGAMP, que puede ser reconocido por STING, activando así las vías de señalización aguas abajo. Los investigadores encontraron que la β-arrestina 2 no solo puede promover el reconocimiento del ADN por cGAS, sino que también promueve la producción de cGAMP y promueve la activación de las vías de señales descendentes.

Curiosamente, la infección viral puede degradar la β-arrestina 2. Los investigadores examinaron un sitio interesante mediante espectrometría de masas: Lisina 171 (Lys171). Este sitio puede acetilarse y ubiquitinizarse. Para explorar los efectos de la acetilación y ubiquitinación en la función de la β-arrestina 2, los investigadores construyeron dos mutaciones puntuales K171R (sin acetilación ni ubiquitinación) y K171Q (simulando el estado de acetilación continua).

Los resultados muestran que K171R promovió aún más la expresión de IFNβ, la activación de la vía de señalización del interferón tipo I y la función de cGAS, mientras que K171Q perdió completamente la función de β-arrestina 2 durante la infección viral. Puede verse que la desacetilación de la β-arrestina 2 lisina en la posición 171 es un requisito previo para su función.

Más interesante aún, las mutaciones puntuales K171R y K171Q de la β-arrestina 2 no se degradaron durante la infección, lo que indica que la lisina 171 también puede ser el sitio clave para la degradación de la β-arrestina 2.

Para aclarar aún más la regulación mutua de desacetilación y ubiquitinación, los investigadores probaron los niveles de ubiquitinación y desacetilación de β-arrestina 2 en diferentes períodos de tiempo, y encontraron que la β-arrestina 2 ya se vieron en la etapa inicial de la resultado (1 hora). Se produjo una desacetilación muy significativa y, en la etapa tardía de la infección (12 horas), la β-arrestina 2 comenzó a sufrir ubiquitinación y, al mismo tiempo, también comenzó a degradarse.

Por tanto, la β-arrestina 2 sufre primero desacetilación y luego ubiquitinación. Cabe mencionar que aunque la β-arrestina 2 se degrada en la etapa posterior de la infección, siempre mantiene una expresión baja y ejerce función antiviral.

 

 

(fuente: internet, solo referencia)