Un siglo de historia de desarrollo de fármacos peptídicos: vuelva a afrontar nuevos retos

Un siglo de historia de desarrollo de fármacos peptídicos. Casi un siglo desde que la insulina entró en uso clínico, se han aprobado más de 80 fármacos peptídicos para el tratamiento de diversas enfermedades, como diabetes, cáncer, osteoporosis, esclerosis múltiple, infección por VIH y dolor crónico.

Con el avance de la tecnología, cien años después del descubrimiento de los fármacos peptídicos, especialmente en los últimos 60 años, se ha logrado un rápido desarrollo, pero el desarrollo de nuevos fármacos en este campo también se enfrenta a nuevos desafíos.

 

Del descubrimiento al rápido desarrollo

Aunque el campo de la terapia con péptidos comenzó con la primera extracción de insulina del páncreas animal en 1922, con el avance tecnológico, la escala de producción de péptidos se expandió a través de la síntesis química de péptidos en fase líquida en la década de 1950, y se industrializó verdaderamente. Un paso importante.

Al determinar la importancia de los péptidos como nuevos fármacos, así como su notable eficacia, selectividad y baja toxicidad, también reconocieron sus limitaciones, incluida la baja biodisponibilidad oral, la baja estabilidad del plasma y el corto tiempo de circulación. Además, la síntesis química de péptidos en fase líquida lleva de meses a años, y el alto costo de la producción de péptidos a gran escala hace que la mayoría de las compañías farmacéuticas sean prohibitivas. Por tanto, sólo los agonistas de hormonas peptídicas que son eficaces a dosis bajas son comercialmente viables. Esto ha llevado a un interés limitado en los péptidos por parte de la industria farmacéutica y ha estancado el desarrollo de fármacos peptídicos.

No fue hasta la invención de la síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS) en 1963 y el desarrollo de la tecnología de purificación que el campo realmente entró en la vía rápida del desarrollo.

Sin embargo, el uso de péptidos como sondas selectivas de subtipos para la investigación de receptores y el desarrollo continuo como compuestos principales sentaron las bases para la segunda ola de desarrollo de fármacos peptídicos que comenzó a fines de la década de 1980. Esta vez, el auge del desarrollo de fármacos peptídicos ha sido apoyado por fondos de riesgo y empresas de biotecnología. La insulina humana producida mediante tecnología recombinante (aprobada en 1982) y las hormonas liberadoras de gonadotropinas sintéticas leuprolida y goserelina (aprobadas en 1985 y 1989, respectivamente) han tenido éxito comercial, lo que confirma el péptido La viabilidad del mercado similar a los medicamentos y los avances en medicamentos La tecnología, las formulaciones y los métodos de síntesis del sistema de suministro han promovido el aumento de la inversión y el entusiasmo por la investigación en este campo. Por lo tanto,

Vale la pena mencionar que la exenatida se ha convertido en la clase más exitosa de agonistas del receptor de GLP1. Fue aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en 2005, abriendo así nuevos fármacos peptídicos representados por agonistas del receptor GLP1. era. Desde entonces, también se han aprobado otros agonistas de GLP1 para el tratamiento de la diabetes tipo 2, como liraglutida, abiglutida, dulaglutida, lixisenatida y esmeglutida, algunos de los cuales también se han obtenido. Se han aprobado indicaciones de obesidad o se están estudiando otras indicaciones para enfermedades metabólicas. .

Desde la perspectiva del mercado farmacéutico mundial en 2019, los medicamentos peptídicos representaron el 5% del mercado farmacéutico mundial y las ventas mundiales de esta categoría de medicamentos superaron los 50.000 millones de dólares estadounidenses. En las últimas seis décadas, con el aumento constante de las aprobaciones de fármacos peptídicos, la tasa de crecimiento promedio del mercado mundial de fármacos terapéuticos peptídicos fue del 7,7%. Entre ellos, la insulina y sus análogos representaron aproximadamente el 50% del mercado de fármacos peptídicos (25 mil millones de dólares estadounidenses), seguidos de los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP1), dulaglutida Trulicity (US $ 4,4 mil millones), liraglutida (Victoza y Saxenda). ) para el tratamiento de la diabetes y la obesidad (US $ 4.100 millones), y el análogo sintético de la hormona liberadora de gonadotropinas leuprolida (Lupron y Saxenda) para el tratamiento del cáncer. Eligard) (2.000 millones de dólares).

En la actualidad, se han aprobado alrededor de 80 fármacos peptídicos en el mercado mundial. La industria biofarmacéutica está investigando constantemente nuevos péptidos y nuevos fármacos. Hay más de 150 péptidos en desarrollo clínico y entre 400 y 600 péptidos se encuentran en ensayos clínicos. Pre-investigación. Con el aumento de la inversión y la investigación en el campo de los péptidos, la tecnología de síntesis de péptidos se está volviendo más madura y se espera que el mercado de fármacos terapéuticos con péptidos continúe manteniendo su impulso de crecimiento.

 

 

Frente a nuevos desafíos nuevamente, gran espacio para el desarrollo futuro

Aunque se ha logrado un gran progreso en el campo de los fármacos peptídicos, todavía hay mucho margen de mejora y nuevos avances para superar los desafíos clave.

 

01 Superar el aclaramiento renal

Los péptidos no modificados se eliminan rápidamente del plasma (en unos pocos minutos). Por lo tanto, las estrategias para aumentar el peso molecular de los péptidos, como la lipidación, el eulinky con proteínas más grandes y la pegilación, aumentarán en gran medida su circulación en la sangre. hora.

Los fármacos que utilizan restos de unión a lípidos en fármacos peptídicos aprobados incluyen ácidos grasos C14 / 16/18 ligados a insulina detemir, insulina deglubber, liraglutida y esmeglutida para producir análogos de acción más prolongada. Se pueden administrar una vez al día o una vez a la semana (como esmeglutida).

La unión selectiva de albúmina sérica o inmunoglobulina (dos proteínas plasmáticas con tiempos de circulación inusualmente largos, hasta varias semanas) es otra estrategia que extiende el tiempo de acción al exceder el límite de peso molecular de la filtración glomerular. Esta estrategia se utiliza en fármacos como abiglutida y dulaglutida para prolongar la vida media, permitiendo una inyección por semana.

Además, en las últimas dos décadas, la PEGilación de cadenas de polietilenglicol (PEG) unidas a péptidos o proteínas se ha desarrollado rápidamente. La FDA ha aprobado una variedad de proteínas PEGiladas (como PEG-adenosina). Desaminasa y PEG-α-interferón). En mayo de 2019, se aprobó la comercialización en mi país del innovador medicamento polietilenglicol loxenatida inyectable de Haosen Pharmaceutical (nombre comercial: Fulaime) para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Solo necesita inyectarse una vez a la semana.

 

02 El sistema de administración de fármacos busca la diversificación

La mayoría de los fármacos peptídicos se administran mediante inyección, por lo que existen algunas desventajas, como el cumplimiento deficiente del paciente, lesiones accidentales, riesgo de infección, uso inadecuado y desperdicio de agujas de riesgo biológico. Por tanto, el desarrollo de alternativas basadas en la inyección con aguja se ha convertido en una prioridad absoluta.

Otros métodos para administrar medicamentos en la piel sin inyecciones incluyen la inyección sin aguja (inyección a chorro). Sin embargo, las inyecciones sin aguja pueden causar dolor y sangrado en el lugar de la inyección, y existen diferencias en la cantidad de fármaco administrado, en parte debido a las diferencias en las características de la piel entre pacientes. Otros métodos incluyen métodos destinados a destruir temporalmente la estructura de la piel, como el uso de polipéptidos permeables y el uso de ultrasonidos o campos eléctricos para aumentar la permeabilidad de la piel. La tecnología de microagujas utilizada para administrar insulina o abaloparatida se encuentra en ensayos de fase II y III, respectivamente.

La administración por vía pulmonar es otra vía de suministro potencial de péptidos, pero tiene problemas de seguridad y eficacia de suministro limitada. La insulina inhalada (Exubera de Pfizer) fue aprobada por la FDA en 2006, pero la producción se interrumpió en 2007 debido a consideraciones de seguridad y altos costos. Con el desarrollo del segundo producto de insulina inhalada del mundo, Afrezza de MannKind (aprobado por la FDA en 2014), esperamos volver a despertar el interés de las personas en la vía de administración, pero Afrezza todavía presenta peligros potenciales para la seguridad y sus efectos secundarios incluyen tos o garganta. irritación .

La administración nasal es otra posible vía de administración de péptidos, y la desmopresina se puede usar como aerosol nasal. Sin embargo, al igual que con la vía de administración pulmonar, el impacto de la administración a largo plazo en la mucosa sensible aún merece atención. Por lo tanto, estas rutas de entrega pueden ser más adecuadas para un uso ocasional; por ejemplo, el glucagón se puede usar como un aerosol nasal seco para tratar la hipoglucemia severa.

En la actualidad, la industria farmacéutica ha invertido mucha energía en desarrollar estrategias para la administración oral de fármacos peptídicos, que está limitada por la digestión de enzimas en el tracto gastrointestinal y su limitada penetración en las células epiteliales intestinales. Una de las estrategias para superar estos obstáculos es la co-formulación con potenciadores de la penetración, lo que ha logrado un éxito clínico significativo.

En 2019, la FDA aprobó la formulación de simaglutida y el potenciador de la penetración N- [8- (2-hidroxibenzoil) amino] caprilato (SNAC) para administración oral una vez al día para el tratamiento de la diabetes tipo 2. SNAC es un derivado de ácido graso de molécula pequeña, que puede promover la absorción de esmeglutida en la mucosa gástrica al influir en la vía transcelular. En junio de 2020, la FDA aprobó la administración oral de Chiasma del producto octreotida Mycapssa utilizando tecnología de potenciador de permeabilidad transitoria (TPE) para el tratamiento a largo plazo de pacientes con acromegalia que son eficaces y tolerantes a octreotida o lanreotida.

Terapia de mantenimiento, este fármaco es el primer y único análogo de la somatostatina oral (SSA) aprobado por la FDA. El candidato a fármaco de insulina oral (ORMD-0801) desarrollado conjuntamente por Hefei Tianmai Biology e Israel Oramed Company, que incluye potenciadores de la penetración, inhibidores de tripsina de soja y agentes quelantes, se encuentra en ensayos de fase III.

Aunque se han logrado importantes avances en el campo de los péptidos, si se pueden lograr avances importantes en los campos de la biología molecular y la química de los péptidos, todavía hay mucho espacio para el desarrollo en el campo de la terapia con péptidos.

 

 

 

 

 

(fuente: internet, solo referencia)