Actualización de noticias médicas el 27 de marzo de 2022 drogas Noticias ¡El fármaco inyectable anti-VIH de GlaxoSmithKline obtiene la última aprobación de la FDA! hace 7 minutos ¡El fármaco inyectable anti-VIH de GlaxoSmithKline obtiene la última aprobación de la FDA! ¡El fármaco inyectable contra el VIH de GlaxoSmithKline obtiene la última aprobación de la FDA! Directo... Cánceres inmunoterapia Noticias tumores ¿Qué hay de los pacientes ahora después de la infusión de células CAR-T hace diez años? hace 8 minutos ¿Qué hay de los pacientes ahora después de la infusión de células CAR-T hace diez años? ¿Qué hay de los pacientes ahora después de la infusión de células CAR-T... Cánceres Noticias Células madre Cell Stem Cell: ¿las células madre humanas contienen mutaciones oncogénicas? hace 10 minutos Cell Stem Cell: ¿las células madre humanas contienen mutaciones oncogénicas? Cell Stem Cell: ¿las células madre humanas contienen oncogénicos? CO...
El tortuoso camino y la complicada historia de desarrollo de las vacunas de ARNm
- The Lancet: La vacunación prematura de las inyecciones de refuerzo de COVID-19 puede ser peligrosa
- Nuevo fármaco de Israel para COVID-19: EXO-CD24 puede reducir las muertes en un 50%
- Científico jefe de la OMS: ¿Soumya Swaminathan podría enfrentar cargos de pena de muerte?
- Infección avanzada de Delta: no hay diferencia con los casos habituales de COVID-19
- Investigación francesa: ADE ocurrió en la variante Delta y muchas dudas al respecto
- La carga viral de la variante Delta es 1260 veces mayor que la cepa COVID-19 original
El tortuoso camino y la complicada historia de desarrollo de las vacunas de ARNm.
A finales de 1987, Robert Malone llevó a cabo un experimento histórico en el que mezcló varias hebras de ARN mensajero con gotas de grasa y descubrió que las células humanas que se le habían agregado habían absorbido ARNm y producido proteínas.
Al darse cuenta de que este descubrimiento puede tener un gran potencial en medicina, Malone, un estudiante de posgrado en el Instituto Salk de Investigación Biológica en La Jolla, California, tomó algunas notas, las firmó y fechó.
Escribió el 11 de enero de 1988 que si las células pueden producir proteína a partir del ARNm que se les entrega, es posible "tratar el ARN como una droga". Más tarde, los experimentos de Malone demostraron que los embriones de rana pueden absorber este ARNm. Esta es la primera vez que se utilizan gotas de grasa para simplificar el proceso de entrada del ARNm en los organismos.
Pero el camino hacia el éxito es tortuoso. El propio experimento de Malone tomó prestado del trabajo de otros investigadores. Después de muchos años, la gente creía que el ARNm era demasiado inestable y costoso para usarse como medicamento o vacuna. Decenas de laboratorios académicos y empresas se dedican a investigar esta idea, tratando de encontrar la fórmula correcta de grasa y ácido nucleico, piedra angular de la vacuna de ARNm.
Las innovaciones de vacunas de ARNm de hoy se inventaron después de que Malone trabajó en el laboratorio durante varios años, incluidos ARN modificados químicamente y diferentes tipos de vesículas de grasa que las inyectan en las células. Pese a ello, Malone, quien se autodenomina el “inventor de la vacuna de ARNm”, cree que su trabajo no ha recibido el reconocimiento suficiente, “Me ha eliminado de la historia”, dijo a la revista “Nature”.
Con el inicio del Premio Nobel, el debate sobre quién es el pionero de esta tecnología se calienta, y con el anuncio del Premio Nobel el próximo mes, la especulación se vuelve cada vez más intensa. Pero los premios formales limitados a unos pocos científicos no reconocerán a los muchos contribuyentes al desarrollo de la medicina del ARNm. De hecho, el camino hacia las vacunas de ARNm se basa en el trabajo de cientos de investigadores durante más de 30 años.
Origen del ARNm
El experimento de Malone no surgió de la nada. Ya en 1978, los científicos utilizaron estructuras de membranas grasas llamadas liposomas para transportar ARNm a células humanas y de ratón para inducir la expresión de proteínas.
Los liposomas empaquetan y protegen el ARNm y luego se fusionan con la membrana celular para entregar material genético a la célula. Estos experimentos en sí mismos se basan en muchos años de trabajo con liposomas y ARNm.
Ambos fueron descubiertos en la década de 1960 (consulte “La historia de las vacunas de ARNm”, figura a continuación).
Sin embargo, pocos investigadores en ese momento consideraban el ARNm como un producto farmacéutico, especialmente porque no había forma de producir material genético en el laboratorio. En cambio, esperan usarlo para estudiar procesos moleculares básicos. La mayoría de los científicos reutilizan sangre de conejo, células de ratón cultivadas u otro ARNm derivado de animales.
En 1984, la situación cambió cuando Krieg y Douglas Melton, un biólogo del desarrollo de la Universidad de Harvard en Cambridge, Massachusetts, y otros miembros del equipo dirigido por los biólogos moleculares Tom Maniatis y Michael Green utilizaron ARN sintetasa (extraída de un virus) y otras herramientas. para producir biológicamente ARNm activo en el laboratorio, un método básico que todavía se utiliza en la actualidad. Luego, Krieg inyectó el ARNm elaborado en laboratorio en huevos de rana y demostró que realmente funciona.
Tanto Melton como Krieg dijeron que utilizan principalmente ARNm sintético como herramienta de investigación para estudiar la función y actividad de los genes. En 1987, después de que Melton descubrió que el ARNm se puede utilizar para activar y prevenir la producción de proteínas, ayudó a formar una empresa llamada Oligogen (más tarde rebautizada como Gilead Sciences en Foster, California) para explorar el uso de ARN sintético para bloquear la expresión de genes diana Método con el fin de para tratar la enfermedad. Pero nadie en su laboratorio ni sus colaboradores pensó en una vacuna.
Paul Krieg (izquierda) y Douglas Melton (derecha), están estudiando el método de síntesis de ARNm en el laboratorio.
"En general, el ARN es conocido por su increíble inestabilidad", dijo Krieg. "Todo lo que rodea al ARN está cuidadosamente oculto". Esto puede explicar por qué la Oficina de Desarrollo Tecnológico de la Universidad de Harvard decidió no ser la solicitud de patente de la organización para el método de síntesis de ARN. En cambio, los investigadores de Harvard simplemente entregaron los resultados de su investigación a Promega, una empresa de suministros de laboratorio con sede en Madison, Wisconsin, que proporciona a los investigadores herramientas de síntesis de ARN.
Disputa de patentes
Unos años más tarde, Malone siguió la estrategia del equipo de Harvard para sintetizar ARNm, pero agregó un nuevo liposoma, un liposoma cargado positivamente, que fortaleció el material y la columna vertebral del ARNm cargado negativamente. La capacidad de combinar. Estos liposomas fueron desarrollados por Philip Felgner.
Philip Felgner (izquierda) y Robert Malone
Aunque Malone usó con éxito liposomas para administrar ARNm en células humanas y embriones de rana, no obtuvo un doctorado. Él y su supervisor, el investigador de terapia genética Salk, Inder Verma, se pelearon y terminaron su estudio de posgrado en 1989 y se fueron a Vical, una empresa recién fundada en San Diego, California, que trabaja para Felgner. Allí, su trabajo con el colaborador Madison de la Universidad de Wisconsin mostró que los complejos de ARNm de lípidos pueden estimular la producción de proteínas en ratones.
Un extracto del cuaderno del laboratorio de Malone, que describe el proceso de inyección de ARNm sintético en ratones en 1989
Entonces las cosas se volvieron un desastre. Vical (en cooperación con la Universidad de Wisconsin) y Salk comenzaron a solicitar patentes en marzo de 1989. Pero Salk abandonó rápidamente sus reclamos de patentes y, en 1990, Verma se unió al consejo asesor de Vical.
Malone argumentó que Verma y Vical habían llegado a un acuerdo entre bastidores y que los derechos de propiedad intelectual relacionados pertenecían a Vical. Malone fue incluido como uno de los muchos inventores, pero ya no se benefició de las transacciones de licencias posteriores como lo hizo con las patentes emitidas por Salk. Malone concluyó: "Hacen una fortuna con los frutos de mis pensamientos".
Verma y Felgner negaron categóricamente las acusaciones de Malone. "Esto es una tontería total", dijo Verma a Nature, diciendo que la decisión de abandonar la solicitud de patente depende de la oficina de transferencia de tecnología de Salk.
Malone dejó Vical en agosto de 1989 debido a su desacuerdo con Felgner sobre "juicio científico" y "el crédito de mi contribución intelectual". Completó la escuela de medicina y recibió un año de formación clínica, y luego trabajó en la academia, donde trató de continuar la investigación sobre las vacunas de ARNm, pero fue difícil obtener fondos. (Por ejemplo, en 1996, solicitó financiamiento a un instituto de investigación en California para desarrollar una vacuna de ARNm para combatir las infecciones por coronavirus estacionales, pero no tuvo éxito). Al final, Malone se centró en las vacunas de ADN y la tecnología de administración.
En 2001 comienza a dedicarse a labores comerciales y de consultoría. En los últimos meses, ha comenzado a criticar públicamente la seguridad de las vacunas de ARNm que su investigación ha ayudado a lograr. Por ejemplo, Malone dijo que la proteína producida por las vacunas puede dañar las células humanas, y los riesgos de la vacunación superan los beneficios para los niños y los jóvenes; otros científicos y funcionarios de salud han refutado repetidamente esta afirmación.
Desafíos de fabricación de productos
En 1991, Vical llegó a un acuerdo de licencia y cooperación en investigación por valor de varios millones de dólares con Merck, uno de los desarrolladores de vacunas más grandes del mundo. Los científicos de Merck evaluaron la tecnología de ARNm en ratones con el objetivo de crear una vacuna contra la gripe, pero luego abandonaron este método. “El costo y la viabilidad de la fabricación nos detuvieron”, dijo Jeffrey Ulmer, un ex científico de Merck.
Los investigadores de una pequeña empresa de biotecnología llamada Transgène en Estrasburgo, Francia, sienten lo mismo. En 1993, un equipo dirigido por Pierre Meulien colaboró con la industria y el mundo académico para demostrar por primera vez que el ARNm de los liposomas puede desencadenar una respuesta inmune antiviral específica en ratones. (Otro desarrollo interesante ocurrió en 1992, cuando los científicos del Instituto de Investigación Scripps utilizaron ARNm para reemplazar una proteína defectuosa en ratones para tratar trastornos metabólicos. Sin embargo, laboratorios independientes informan que un éxito similar requiere casi dos diez años).
Los investigadores de Transgène solicitaron una patente para su invención y continuaron estudiando las vacunas de ARNm. Pero Meulien es ahora el director de la Iniciativa de Medicamentos Innovadores, una empresa pública y privada con sede en Bruselas. Estima que necesita al menos 100 millones de euros (119 millones de dólares) para optimizar la plataforma; no tiene la intención de hacerlo. Una empresa tan "engañosa y de alto riesgo" le pidió tanto dinero al jefe, y la patente caducó después de que la empresa matriz de Transgène decidió dejar de pagar los gastos necesarios para mantener sus operaciones.
Pierre Meulien
Al igual que el equipo de Merck, el equipo de Meulien se centró en las vacunas de ADN y otros sistemas de administración basados en vectores. La plataforma de ADN finalmente produjo algunas vacunas autorizadas para aplicaciones veterinarias, por ejemplo, para ayudar a prevenir infecciones en las piscifactorías. El mes pasado, los reguladores indios aprobaron con urgencia la primera vacuna de ADN del mundo para uso humano para ayudar a combatir el COVID-19. Sin embargo, por razones que no se comprenden completamente, las vacunas de ADN han tenido éxito en humanos con lentitud.
Ulmer cree que, a pesar de esto, el avance colaborativo de la industria en torno a la tecnología del ADN también ha traído beneficios a las vacunas de ARN. Desde consideraciones de fabricación y experiencia regulatoria hasta diseño de secuencias y conocimientos moleculares, "muchas de las cosas que aprendemos del ADN se pueden aplicar directamente al ARN", dijo, "proporciona la base para el éxito del ARN".
Lucha continua
En la década de 1990 y la mayor parte del siglo XXI, casi todas las empresas de vacunas que estaban considerando la investigación del ARNm optaron por invertir sus recursos en otras áreas. La opinión tradicional es que el ARNm es demasiado fácil de degradar y su costo de producción es demasiado alto. “Esta es una lucha continua”, dijo Peter Liljeström, virólogo del Instituto Karolinska en Estocolmo, quien creó por primera vez una vacuna de ARN “autoamplificadora” hace 30 años.
En 1989, Matt Winkler fundó Ambion, la primera empresa de suministros de laboratorio centrada en ARN en Austin, Texas. Dijo: "El ARN es demasiado difícil de manejar", "Si (en ese momento) me preguntas si puedes inyectar ARN en Si alguien tiene una vacuna, me reiré de ti cara a cara".
La idea de una vacuna de ARNm es más popular en la comunidad oncológica, a pesar de que se usa como agente terapéutico más que como prevención de enfermedades. Comenzando con el trabajo del terapeuta genético David Curiel, varios científicos académicos y nuevas empresas han explorado si el ARNm se puede usar para combatir el cáncer. Si las células cancerosas expresan la proteína codificada por el ARNm, inyectarla en el cuerpo puede entrenar al sistema inmunológico para que ataque estas células.
Curiel, ahora en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri, ha tenido una experiencia exitosa con ratones. Pero dijo que cuando se acercó a Ambion sobre las oportunidades de comercialización, la empresa le dijo: "No creemos que esta tecnología tenga potencial económico".
Otro inmunólogo del cáncer logró un mayor éxito y estableció la primera compañía de terapia de ARNm en 1997. Eli Gilboa recomienda extraer células inmunes de la sangre y atraerlas para que extraigan ARNm sintético que codifica proteínas tumorales. Luego, estas células se inyectan nuevamente en el cuerpo, donde pueden movilizar el sistema inmunológico para atacar el tumor latente.
Gilboa y sus colegas del Centro Médico de la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte, demostraron esto en ratones. A fines de la década de 1990, los colaboradores académicos habían comenzado ensayos en humanos, y la subsidiaria comercial de Gilboa, Merix Bioscience (más tarde rebautizada como Argos Therapeutics, ahora conocida como CoImmune) pronto comenzó su propia investigación clínica. No fue hasta hace unos años que una vacuna candidata tardía fracasó en un ensayo grande que este enfoque parecía prometedor.
Pero el trabajo de Gilboa tuvo un impacto importante. Inspiró a los fundadores de las empresas alemanas CureVac y BioNTech (las dos empresas de ARNm más grandes de la actualidad) a comenzar a investigar el ARNm. Ingmar Hoerr de CureVac y Uğur Şahin de BioNTech dijeron a Nature que después de enterarse de lo que hizo Gilboa, querían hacer lo mismo, pero inyectar ARNm directamente en el cuerpo.
Ingmar Hoerr (izquierda) fundó CureVac, y el inmunólogo del cáncer Eli Gilboa (derecha) fundó la primera empresa de terapia de ARNm
Acelerador de arranque
Hoerr fue el primero en tener éxito. En 2000, informó en Tübingen, Alemania, que la inyección directa puede provocar una respuesta inmunitaria en ratones. Ese año, fundó CureVac (también con sede en Tübingen). Pero parece que pocos científicos o inversores están interesados en él. En una conferencia en la que Hoerr mostró los primeros datos del ratón, dijo: "Había un ganador del Premio Nobel de pie en la primera fila y diciendo: 'Lo que nos estás diciendo aquí es una mierda, una mierda'". Hoerr se negó a revelar el nombre. del premio Nobel).
Al final, los fondos fluyeron lentamente. En unos pocos años, comenzaron las pruebas en humanos. Steve Pascolo, el director científico de la compañía en ese momento, fue el primer sujeto de investigación: se inyectó ARNm, pero todavía tenía una cicatriz blanca en la pierna que se parecía a la cabeza, y un dermatólogo realizó una biopsia con aguja allí para su análisis. Poco después, comenzó un ensayo más formal, que involucró ARNm específico de tumor para pacientes con cáncer de piel.
Şahin y su esposa inmunóloga Özlem Türeci también comenzaron a estudiar el ARNm a fines de la década de 1990, pero tomó más tiempo que Hoerr iniciar la empresa. Trabajaron en la Universidad Johannes Gutenberg en Mainz, Alemania durante muchos años, obtuvieron patentes, artículos y subvenciones de investigación, y luego lanzaron un plan de negocios para inversionistas multimillonarios en 2007. Şahin dijo: "Si tiene éxito, será un gran avance". Recibió un fondo semilla de 150 millones de euros.
Özlem Türeci (izquierda) y Uğur Şahin (derecha) cofundaron BioNTech, una empresa de vacunas de ARNm
En el mismo año, una empresa emergente de ARNm llamada RNARx recibió una subvención del gobierno de los Estados Unidos: una subvención para pequeñas empresas de $ 97.396. El fundador de la compañía, el bioquímico Katalin Karik y el inmunólogo Drew Weissman, hicieron algunos hallazgos clave en la Universidad de Pensilvania (UPENN) en Filadelfia en ese momento: cambiar parte de la codificación del ARNm ayuda a sintetizar el ARNm a través de la defensa inmune celular innata.
Algunas ideas básicas
Karikó ha estado trabajando en la transformación de ARNm en una plataforma de fármacos durante la década de 1990, aunque las agencias de financiación han rechazado sistemáticamente su solicitud de financiación. En 1995, después de repetidos rechazos, podría haber optado por dejar UPenn o aceptar una degradación y una reducción salarial, pero eligió quedarse y continuar su búsqueda incesante, mejorar el plan de Malone e intentar inducir una especie de interacción entre las células. Proteínas grandes y complejas relacionadas con el tratamiento.
Katalin Karikó ayudó a demostrar que la modificación química del ARN puede proteger a la molécula de las defensas inmunitarias del cuerpo.
(El tortuoso camino y la complicada historia de desarrollo de las vacunas de ARNm).
En 1997, comenzó a colaborar con Weissman, que acababa de establecer un laboratorio en la Universidad de Pensilvania. Planean desarrollar conjuntamente una vacuna contra el VIH / SIDA basada en ARNm. Pero cuando el ARNm de Karikó se inyecta en ratones, desencadenan una respuesta inflamatoria a gran escala.
Ella y Weissman encontraron rápidamente la razón: el ARNm sintetizado estimuló una serie de inmunosensores llamados receptores tipo Toll, que son los primeros reactores de las señales de peligro de patógenos. En 2005, los dos informaron que reorganizar el enlace químico en un nucleótido uridina en el ARNm para producir un análogo llamado pseudouridina, que parecía evitar que el cuerpo lo reconociera como un enemigo.
En ese momento, pocos científicos se dieron cuenta del valor terapéutico de estos nucleótidos modificados. Pero la comunidad científica rápidamente se dio cuenta de su potencial. En septiembre de 2010, un equipo dirigido por Derrick Rossi, un biólogo de células madre que trabajaba en el Boston Children's Hospital en Massachusetts en ese momento, describió cómo usar ARNm modificados para transformar células de la piel en células madre embrionarias y luego en tejido muscular contraído. Un descubrimiento causó sensación. Rossi fue nombrado una de las "personas importantes" de 2010 en la revista Time, y cofundó una empresa Moderna en Cambridge.
Moderna intentó autorizar a UPenn a solicitar una patente de ARNm modificado para la invención de Karikó y Weissman en 2006, pero ya era demasiado tarde. Después de no llegar a un acuerdo de licencia con RNARx, la Universidad de Pensilvania decidió pagar rápidamente. En febrero de 2010, la compañía (ahora llamada Cellscript) otorgó una patente exclusiva a un pequeño proveedor de reactivos de laboratorio en Madison. Continuará recibiendo cientos de millones de dólares en tarifas de sublicencias de Moderna y BioNTech, las dos compañías que fueron las fundadoras del primer lote de nuevas vacunas de ARNm de coronavirus, y sus productos contienen ARNm modificado.
Al mismo tiempo, RNARx se quedó sin $ 800,000 en fondos de subvenciones para pequeñas empresas antes y después de que Karikó se uniera a BioNTech en 2013 (conservando el nombramiento de subsidiaria de UPenn) y cesó sus operaciones.
Drew Weissman colaboró con Karikó para descubrir las ventajas de modificar el ARNm
(El tortuoso camino y la complicada historia de desarrollo de las vacunas de ARNm).
Debate sobre la pseudouridina
Los investigadores aún debaten si los hallazgos de Karikó y Weissman son fundamentales para una vacuna de ARNm exitosa. Moderna siempre ha utilizado ARNm modificado; su nombre es una combinación de estas dos palabras, pero otras personas de la industria no lo han hecho.
Investigadores del Departamento de Terapia Genética Humana de Shire, una compañía farmacéutica en Lexington, Massachusetts, concluyeron que si se agrega la estructura de "tapa" correcta y se eliminan todas las impurezas, el ARNm no modificado puede producir un producto igualmente efectivo. "Depende de la calidad del ARN", dijo Michael Heartlein, quien dirigió la investigación de Shire y continuó avanzando en la tecnología en TranslateBio en Cambridge, donde Shire luego vendió su cartera de ARNm a la empresa. (Shire ahora es parte de Takeda Corporation en Japón)
Aunque Translate tiene algunos datos en humanos que muestran que su ARNm no causa una respuesta inmune preocupante, aún necesita ser probado clínicamente: su candidata a vacuna COVID-19 aún se encuentra en las primeras pruebas en humanos. El gigante farmacéutico francés Sanofi está convencido de las perspectivas de esta tecnología: en agosto de 2021, anunció planes para adquirir Translate por US $ 3,2 mil millones. (Heartlein se fue el año pasado y estableció otra compañía en Waltham, Massachusetts llamada Maritime Therapeutics)
Al mismo tiempo, CureVac tiene su propia estrategia de mitigación inmunológica, que incluye cambiar la secuencia genética del ARNm para minimizar el contenido de uridina en su vacuna. 20 años de investigación parecen haber dado resultados, y los primeros ensayos de las vacunas experimentales de la compañía contra la rabia y COVID-19 han demostrado ser exitosos. Pero en junio, los datos de ensayos posteriores mostraron que la vacuna candidata contra el coronavirus de CureVac es mucho menos protectora que las vacunas de Moderna o BioNTech.
Con base en estos resultados, algunos expertos en ARNm ahora creen que la pseudouridina es una parte importante de la tecnología. Por lo tanto, creen que los hallazgos de Carrick y Weissman son una de las contribuciones clave para obtener reconocimiento y recompensas. "El verdadero ganador es el ARN modificado", dijo Jake Becraft, cofundador y director ejecutivo de Strand Therapeutics, una empresa de biología sintética con sede en Cambridge dedicada a las terapias basadas en ARNm.
No todo el mundo está tan seguro. InBev, director ejecutivo de Suzhou Abogen Biosciences, dijo: "Hay muchos factores que pueden afectar la seguridad y eficacia de las vacunas de ARNm, y la modificación química del ARNm es solo uno de ellos". La empresa es una empresa china que tiene una vacuna de ARNm contra COVID-19 y actualmente se encuentra en la última etapa de ensayos clínicos. (Este producto se llama ARCoV y utiliza ARNm sin modificar)
Avance gordo
En cuanto a la tecnología clave, muchos expertos enfatizaron otra innovación que es vital para las vacunas de ARNm, una innovación que no tiene nada que ver con el ARNm. Son las diminutas burbujas de grasa llamadas nanopartículas lipídicas o LNP las que protegen el ARNm y lo transportan a la célula.
Esta tecnología proviene de los laboratorios de Pieter Cullis, bioquímico de la Universidad de British Columbia en Vancouver, Canadá, y de varias empresas que fundó o dirigió. Desde finales de la década de 1990, tomaron la iniciativa en el uso de LNP para administrar hebras de ácido nucleico que silencian la actividad de los genes. Uno de esos tratamientos, el patisiran, está ahora aprobado para una enfermedad genética rara.
Pieter Cullis
(El tortuoso camino y la complicada historia de desarrollo de las vacunas de ARNm).
Después de que la terapia de silenciamiento génico comenzara a mostrarse prometedora en los ensayos clínicos, en 2012, las dos empresas de Cullis se dedicaron a explorar las oportunidades de los sistemas de administración de LNP en medicamentos basados en ARNm. Por ejemplo, Vancouver Acuitas Therapeutics, dirigida por el director ejecutivo Thomas Madden, se ha asociado con el equipo de Weissman en la Universidad de Pensilvania y varias empresas de ARNm para probar diferentes preparaciones de ARNm-LNP. Ahora se puede encontrar una de las vacunas COVID-19 de BioNTech y CureVac. La mezcla de LNP de Moderna no es muy diferente.
Las nanopartículas tienen una mezcla de cuatro tipos de moléculas de grasa: tres son útiles para la estructura y la estabilidad; el cuarto se llama lípido ionizable, que es la clave del éxito de la LNP. Esta sustancia está cargada positivamente en condiciones de laboratorio y tiene ventajas similares a los liposomas desarrollados por Felgner y probados por Malone a finales de la década de 1980. Sin embargo, los lípidos ionizables propuestos por Cullis y sus socios comerciales se convierten en cargas neutrales en condiciones fisiológicas (como las de la sangre), lo que limita los efectos tóxicos en el cuerpo.
Además, Ian MacLachlan, ex ejecutivo de varias empresas asociadas con Cullis, dijo que este cóctel de cuatro grasas puede mantener el producto en el estante de la farmacia por más tiempo y mantener su estabilidad en el cuerpo. Dijo: "Es todo este conjunto de herramientas y materiales de medicina lo que condujo a la farmacología que tenemos ahora".
Ian MacLachlan (izquierda) y Thomas Madden (derecha)
(El tortuoso camino y la complicada historia de desarrollo de las vacunas de ARNm).
A mediados de la década de 2000, se había ideado un nuevo método para mezclar y fabricar estas nanopartículas. Implica el uso de un dispositivo de "conector en T" para combinar la grasa (disuelta en alcohol) con el ácido nucleico (disuelto en un tampón ácido). Cuando se combinan las dos corrientes de solución, los componentes forman espontáneamente LNP densos. Resulta que es una tecnología más confiable que otros métodos de fabricación de medicamentos basados en ARNm.
Andrew Geall, el actual director de desarrollo de Replicate Bioscience en San Diego, dijo que una vez que todas las partes están juntas, "como una fantasía, finalmente tenemos un proceso escalable".
Geall dirigió el primer equipo que combinó vacunas de LNP y ARN en el Centro Estadounidense de Novartis en Cambridge en 2012. Ahora, todas las empresas de ARNm utilizan algunas variantes de esta plataforma de administración y sistema de fabricación de LNP, aunque quién posee las patentes relevantes sigue siendo objeto de disputas legales.
Por ejemplo, Moderna y una subsidiaria de Arbutus Biopharma de Cullis-Vancouver se pelearon por quién posee los derechos de la tecnología LNP que se encuentra en la vacuna COVID-19 de Moderna.
El nacimiento de una industria
A fines de la década de 2000, varias grandes compañías farmacéuticas comenzaron a ingresar al campo del ARNm. Por ejemplo, en 2008, Novartis y Shire establecieron departamentos de investigación de ARNm; el primero (dirigido por Geall) se centró en las vacunas y el segundo (dirigido por Heartlein) se centró en los tratamientos.
En 2012, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa decidió comenzar a financiar a investigadores de la industria para investigar vacunas y medicamentos de ARN. Esta decisión promovió el establecimiento de BioNTech, y otras empresas emergentes pronto se unieron a la competencia.
Moderna es una de las empresas construidas sobre esta obra. Para 2015, había recaudado más de mil millones de dólares y prometió usar ARNm para inducir a las células del cuerpo a fabricar sus propios medicamentos para reparar enfermedades causadas por deficiencias o defectos de proteínas. Cuando el plan falló, Moderna, dirigida por el director ejecutivo Stéphane Bancel, decidió priorizar la producción de vacunas.
Derrick Rossi (izquierda) y Stéphane Bancel (derecha) de Moderna
(El tortuoso camino y la complicada historia de desarrollo de las vacunas de ARNm).
Esto inicialmente decepcionó a muchos inversores y espectadores, porque las plataformas de vacunas parecían menos transformadoras y menos rentables. A principios de 2020, Moderna había enviado nueve vacunas de ARNm candidatas para enfermedades infecciosas a humanos para su análisis, pero ninguna de ellas tuvo una clavada exitosa, y solo una entró en una etapa de prueba más grande.
Pero cuando estalló el nuevo coronavirus, Moderna se destacó rápidamente, produciendo un prototipo de vacuna a los pocos días de que la secuencia del genoma viral estuviera en línea. Posteriormente, la compañía colaboró con el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) para realizar investigaciones en ratones y ensayos en humanos en menos de diez semanas.
BioNTech también ha adoptado un enfoque completamente armado. En marzo de 2020, la compañía se asoció con Pfizer Pharmaceuticals (Pfizer), con sede en Nueva York, y los ensayos clínicos posteriores se llevaron a cabo a una velocidad récord, desde el primer ensayo en humanos hasta la aprobación de emergencia en menos de 8 meses.
Ambas vacunas autorizadas utilizan ARNm modificado formulado en LNP. Ambos también contienen una secuencia que codifica una forma de la proteína espiga del SARS-CoV-2 que toma una forma más adecuada para inducir inmunidad protectora. Muchos expertos dicen que el ajuste de proteínas diseñado por el vacunólogo del NIAID Barney Graham y el biólogo estructural de la Universidad de Texas en Austin Jason McLellan y Andrew Ward de Scripps también es una contribución valiosa, aunque es una coronaria Las vacunas virales son únicas, no como una plataforma general Vacunas de ARNm.
Cuando se habla del mérito del descubrimiento del ARNm, la ira de algunas personas está relacionada con quién posee una patente rentable. Pero la mayoría de los derechos básicos de propiedad intelectual se remontan a afirmaciones hechas por Felgner, Malone y sus colegas en Vical en 1989 (y Liljeström en 1990). Estos documentos solo tienen una vigencia de 17 años a partir de la fecha de publicación, por lo que ahora son públicos.
Incluso la patente de Karikó-Weissman, que Cellscript autorizó y presentó en 2006, expirará en los próximos cinco años. Según los expertos de la industria, esto significa que pronto será difícil obtener patentes sobre reclamos amplios con respecto a la entrega de ARNm en nanopartículas de lípidos, aunque la empresa puede asignar razonablemente secuencias de ARNm específicas (como una forma de proteína de pico) o de propiedad de algunos lípidos. los preparativos han solicitado patentes.
Las empresas están trabajando duro. Moderna es un actor importante en el campo de las vacunas de ARNm. La compañía ha realizado inyecciones experimentales en pruebas clínicas para influenza, citomegalovirus y una serie de otras enfermedades infecciosas. El año pasado obtuvo dos patentes relacionadas con el uso extensivo de ARNm para producir proteínas secretadas. Pero muchas personas en la industria le dijeron a Nature que creen que esto puede ser un desafío.
Eric Marcusson, director científico de Providence Therapeutics, una compañía de vacunas de ARNm en Calgary, Canadá, dijo: "No creemos que haya muchas patentes que se puedan solicitar, por supuesto, no se pueden hacer cumplir".
Los debates del Nobel
En cuanto a quién debería ganar el premio Nobel, los nombres que aparecen con mayor frecuencia en las conversaciones son Karikó y Weissman. Los dos han ganado múltiples premios, incluido uno de los premios más importantes ($ 3 millones, el premio más rentable en ciencia) y el prestigioso Premio Princesa de Asturias de Investigación Científica y Tecnológica en España.
También reciben el Premio Asturias Felgner, Şahin, Türeci y Rossi, así como Sarah Gilbert y AstraZeneca, la vacunóloga detrás de la vacuna COVID-19 desarrollada por la Universidad de Oxford en el Reino Unido, que utiliza vectores virales en lugar de ARNm. .
El único honor reciente de Cullis es el Premio del Fundador de 5.000 dólares de la Asociación de Liberación Controlada, una organización de científicos profesionales que investigan fármacos de liberación sostenida)
Otros creen que Carrick debería ser ampliamente reconocida, que es su contribución a los descubrimientos del laboratorio. “No solo es una científica asombrosa, también es una fuerza en el campo”, dijo Anna Blakney, bioingeniera de ARN en la Universidad de Columbia Británica.
Blakney elogió a Karikó por darle la oportunidad de hablar en una importante conferencia hace dos años, cuando todavía estaba en un puesto postdoctoral junior (antes de que Blakney cofundara la compañía de vacunas de Cambridge Vax Equity, la compañía enfocada en la tecnología de ARN autoamplificado) . Karikó "está trabajando activamente para mejorar a los demás cuando ha sido subestimada a lo largo de su carrera".
Aunque algunas personas involucradas en el desarrollo de ARNm, incluido Malone, piensan que merecen más reconocimiento, otras están más dispuestas a compartir el centro de atención. Cuando se trata de sistemas de administración de lípidos, Cullis dijo: "Estamos hablando de cientos de personas que han estado trabajando juntas para hacer estos sistemas LNP para que estén realmente listos para el horario de máxima audiencia".
“Todos agregaron algo gradualmente, incluyéndome a mí”, dijo Karikó.
En retrospectiva, muchas personas dijeron que están felices de que las vacunas de ARNm estén transformando a los seres humanos y es posible que hayan hecho contribuciones valiosas en el proceso. "Estoy muy emocionado de ver esto", dijo Felgner. "Todo lo que pensamos que iba a suceder, está sucediendo ahora".
El tortuoso camino y la complicada historia de desarrollo de las vacunas de ARNm.
(fuente: internet, solo referencia)